3-(3-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-5,5-dimethyl-4-oxo-2-thioxoimidazolidin-1-yl)propanoic acid | 1108180-96-6

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 唑烷类
• 英文名称: 3-(3-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-5,5-dimethyl-4-oxo-2-thioxoimidazolidin-1-yl)propanoic acid
• 英文别名: 3-[3-(4-cyano-3-trifluoromethylphenyl)-5,5-dimethyl-4-oxo-2-thioxoimidazolidin-1-yl]propionic acid；3-[3-[4-Cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]-5,5-dimethyl-4-oxo-2-sulfanylideneimidazolidin-1-yl]propanoic acid
• CAS: 1108180-96-6
• 化学式: C₁₆H₁₄F₃N₃O₃S
• 分子量: 385.367
• InChiKey: GFXGLXQWXFZMKN-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.2
• 重原子数：
  26
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.38
• 拓扑面积：
  117
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  8

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  3-(3-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-5,5-dimethyl-4-oxo-2-thioxoimidazolidin-1-yl)propanoic acid 、 N-((3s,5s,7s)-adamantan-1-yl)-5-(piperazin-1-yl)pentanamide 在 1-羟基苯并三唑 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 、 三乙胺 、 三氟乙酸 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 以69 %的产率得到N-((3s,5s,7s)-adamantan-1-yl)-5-(4-(3-(3-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-5,5-dimethyl-4-oxo-2-thioxoimidazolidin-1-yl)propanoyl)piperazin-1-yl)pentanamide
  参考文献：
  名称：

  基于疏水标记的新型雄激素受体降解剂的设计、合成及生物活性评价

  摘要：

  前列腺癌（PCa）很容易进展为转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC），这仍然是癌症相关死亡的一个重要原因。雄激素受体（AR）依赖性转录是前列腺肿瘤细胞增殖的主要驱动力。基于疏水标签 (HyT) 的蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 技术代表了一种有趣的策略，用于调节治疗性雄激素受体蛋白的功能。在本研究中，我们使用 AR 拮抗剂 RU59063 设计、合成和评估了一系列 PROTAC-HyT AR 降解剂，这些降解剂通过不同的烷基链与基于金刚烷的疏水部分连接。化合物-表现出显着的AR蛋白降解活性，24小时内5 μM的降解率为57%，20 μM的降解率接近90%，并显着抑制LNCaP细胞的增殖，单次IC值为4.77 ± 0.26 μM -浓度依赖性方式。总之，本研究为开发一类全新的 mCRPC 治疗药物奠定了基础，目前正在进一步设计和合成 AR 靶向降解剂，以获得更好的降解率。

  DOI：

  10.1016/j.bioorg.2024.107309
• 作为产物：
  描述：

  Methyl 3-[3-[4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]-5,5-dimethyl-4-oxo-2-sulfanylideneimidazolidin-1-yl]propanoate 在 水 、 sodium hydroxide 作用下， 以 乙醇 为溶剂， 生成 3-(3-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-5,5-dimethyl-4-oxo-2-thioxoimidazolidin-1-yl)propanoic acid
  参考文献：
  名称：

  Discovery of an Orally-Active Nonsteroidal Androgen Receptor Pure Antagonist and the Structure-Activity Relationships of Its Derivatives

  摘要：

  合成了具有羧基末端侧链的3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5,5-二甲硫基乙内酰脲衍生物，并测量了它们对雄激素受体(AR)的激动/拮抗活性。其中，化合物13b显示拮抗活性(IC50=130 nM)，即使在10000 nM也无激动活性。该化合物表现出显着的代谢稳定性和口服抗雄激素活性（ED50 = 7 mg/kg）。

  DOI：

  10.1248/cpb.56.1555

文献信息

• Discovery of an Orally-Active Nonsteroidal Androgen Receptor Pure Antagonist and the Structure-Activity Relationships of Its Derivatives
  作者：Kazutaka Tachibana、Ikuhiro Imaoka、Takuya Shiraishi、Hitoshi Yoshino、Mitsuaki Nakamura、Masateru Ohta、Hiromitsu Kawata、Kenji Taniguchi、Nobuyuki Ishikura、Toshiaki Tsunenari、Hidemi Saito、Masahiro Nagamuta、Toshito Nakagawa、Kenji Takanashi、Etsuro Onuma、Haruhiko Sato

  DOI：10.1248/cpb.56.1555

  日期：——

  The 3-(4-cyano-3-trifluoromethylphenyl)-5,5-dimethylthiohydantoin derivatives which have carboxy-terminal side chains were synthesized and their agonistic/antagonistic activities against androgen receptor (AR) measured. Among them, compound 13b showed antagonistic activity (IC50=130 nM) with no agonistic activity even at 10000 nM. This compound exhibited significant metabolic stability and oral antiandrogenic activity (ED50=7 mg/kg).

  合成了具有羧基末端侧链的3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5,5-二甲硫基乙内酰脲衍生物，并测量了它们对雄激素受体(AR)的激动/拮抗活性。其中，化合物13b显示拮抗活性(IC50=130 nM)，即使在10000 nM也无激动活性。该化合物表现出显着的代谢稳定性和口服抗雄激素活性（ED50 = 7 mg/kg）。
• The design, synthesis and bioactivity evaluation of novel androgen receptor degraders based on hydrophobic tagging
  作者：Ying Sun、Huating Wang、Yaru Li、Zhaoxiang Li、Zhihui Mao、Mengyao Zhang、Yixian Shao、Jiaqi Ye、Dan Li、Lihong Shan

  DOI：10.1016/j.bioorg.2024.107309

  日期：2024.5

  g chimaera (PROTAC) technology based on Hydrophobic Tagging (HyT) represents an intriguing strategy to regulate the function of therapeutically androgen receptor proteins. In the present study, we have designed, synthesized, and evaluated a series of PROTAC-HyT AR degraders using AR antagonists, RU59063, which were connected with adamantane-based hydrophobic moieties by different alkyl chains. Compound

  前列腺癌（PCa）很容易进展为转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC），这仍然是癌症相关死亡的一个重要原因。雄激素受体（AR）依赖性转录是前列腺肿瘤细胞增殖的主要驱动力。基于疏水标签 (HyT) 的蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 技术代表了一种有趣的策略，用于调节治疗性雄激素受体蛋白的功能。在本研究中，我们使用 AR 拮抗剂 RU59063 设计、合成和评估了一系列 PROTAC-HyT AR 降解剂，这些降解剂通过不同的烷基链与基于金刚烷的疏水部分连接。化合物-表现出显着的AR蛋白降解活性，24小时内5 μM的降解率为57%，20 μM的降解率接近90%，并显着抑制LNCaP细胞的增殖，单次IC值为4.77 ± 0.26 μM -浓度依赖性方式。总之，本研究为开发一类全新的 mCRPC 治疗药物奠定了基础，目前正在进一步设计和合成 AR 靶向降解剂，以获得更好的降解率。