5-(4-[4-(8-hydroxy-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxin-5-yl)-piperazin-1-yl]butoxy)pyrazolo[1,5-a]pyridine

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪烷类
• 英文名称: 5-(4-[4-(8-hydroxy-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxin-5-yl)-piperazin-1-yl]butoxy)pyrazolo[1,5-a]pyridine
• 英文别名: 8-[4-(4-Pyrazolo[1,5-a]pyridin-5-yloxybutyl)piperazin-1-yl]-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-ol；8-[4-(4-pyrazolo[1,5-a]pyridin-5-yloxybutyl)piperazin-1-yl]-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-ol
• 化学式: C₂₃H₂₈N₄O₄
• 分子量: 424.5
• InChiKey: ASSMUHYHXZFLKM-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.7
• 重原子数：
  31
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.43
• 拓扑面积：
  71.7
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  7

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  5-(4-[4-(8-hydroxy-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxin-5-yl)-piperazin-1-yl]butoxy)pyrazolo[1,5-a]pyridine 、 N,N-二甲基甲酰胺 在 三氯氧磷 作用下， 反应 1.0h， 以69%的产率得到5-(4-[4-(8-hydroxy-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]butoxy)pyrazolo[1,5-a]pyridine-3-carbaldehyde
  参考文献：
  名称：

  β-Arrestin偏向多巴胺D2受体部分激动剂：合成与药理评价

  摘要：

  β-Arrestin偏倚的G蛋白偶联受体配体代表重要的分子探针，可以提高药物的作用和安全性，成为一种新型疗法。从最近发现的羟基取代的杂环哌嗪支架开始，我们开发了一系列多巴胺D 2受体配体，其中吡唑并[1,5- a ]吡啶为二级药效基团，在位置3处被甲酰基或羟基亚氨基甲基取代基官能化。配体，尤其是苯并嗪酮9d被发现刺激β-arrestin-2大量募集，而在GTPγS结合试验中几乎没有活性。研究了一系列缺乏辅助药效团的截短的类似物，发现当5-羟基-2 H-苯并[ b ] [1,4]恶唑-3时，在没有G蛋白活化的情况下大量募集了β-arrestin-2。将（4 H）-1与N-丙基取代的1，4-二氮杂pan（15c）合并。尽管15c与9d相比显示出降低的效价，但剂量反应曲线表明，羟基取代的杂环一级药效基团足以实现D 2 R的功能选择性激活。

  DOI：

  10.1016/j.bmc.2017.08.037
• 作为产物：
  描述：

  2,3-乙二氧基酚 在 tris-(dibenzylideneacetone)dipalladium(0) 、 palladium 10% on activated carbon 、 氢气 、 溴 、 potassium carbonate 、 R-(+)-1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦 、 三氟乙酸 、 sodium iodide 、 sodium t-butanolate 作用下， 以 甲醇 、 二氯甲烷 、 溶剂黄146 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 甲苯 、 乙腈 为溶剂， 反应 76.0h， 生成 5-(4-[4-(8-hydroxy-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxin-5-yl)-piperazin-1-yl]butoxy)pyrazolo[1,5-a]pyridine
  参考文献：
  名称：

  Hydroxy-Substituted Heteroarylpiperazines: Novel Scaffolds for β-Arrestin-Biased D₂R Agonists

  摘要：

  By means of a formal structural hybridization of the antipsychotic drug aripiprazole and the heterocyclic catecholamine surrogates present in the beta(2)-adrenoceptor agonists procaterol and BI-167107 (4),, we designed and synthesized a collection of novel hydroxy-substituted heteroarylpiperazines and heteroatylhomopiperazines with high dopamine D-2 receptor (D2R) affinity. In contrast to the weak agonistic behavior of aripiprazole, these ligands are capable of effectively mimicking those interactions of dopamine and the. D2R. that are crucial for an active state, leading to the recruitment of beta-arrestin-2. Interestingly, some ligands show considerably lower intrinsic activity in guanine nucleotide exchange experiments at D2R. and consequently represent biased agonists favoring beta-arrestin-2 recruitment over canonical G protein activation. The ligands' agonistic properties are substantially driven by thepresence of an endocyclic H-bond donor.

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.7b00363