N-(5-((3-fluorophenyl)sulfonyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl)-4-(4-methylpiperazin-1-yl)benzamide

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪烷类
• 英文名称: N-(5-((3-fluorophenyl)sulfonyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl)-4-(4-methylpiperazin-1-yl)benzamide
• 英文别名: N-[5-(3-fluorophenyl)sulfonyl-2H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-4-(4-methylpiperazin-1-yl)benzamide
• 化学式: C₂₄H₂₃FN₆O₃S
• 分子量: 494.549
• InChiKey: AUVLOILCECJFFE-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.8
• 重原子数：
  35
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.21
• 拓扑面积：
  120
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  8

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  5-溴-3-氰基-2(1H)-吡啶酮 在 吡啶 、 4-二甲氨基吡啶 、 copper(l) iodide 、 五氯化磷 、 potassium carbonate 、 一水合肼 、 间氯过氧苯甲酸 、 三氟乙酸 、 三氯氧磷 作用下， 以 四氢呋喃 、 1,4-二氧六环 、 乙醇 、 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 49.5h， 生成 N-(5-((3-fluorophenyl)sulfonyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl)-4-(4-methylpiperazin-1-yl)benzamide
  参考文献：
  名称：

  1 H-吡唑并[3,4-b]吡啶衍生物的鉴定为有效的ALK-L1196M抑制剂

  摘要：

  抽象的 间变性淋巴瘤激酶（ALK）已被认为是NSCLC靶向治疗的有希望的分子靶标。我们进行了吡唑并[3,4-b]吡啶的SAR研究，以克服由ALK-L1196M突变引起的克唑替尼耐药性，并确定了一种新型有效的L1196M抑制剂10g。10g表现出对ALK-L1196M和ALK-wt优异的酶促活性（IC 50 <0.5 nM ）。此外，10g是ROS1的强效抑制剂（IC 50 <0.5 nM ），相对于c-Met表现出优异的选择性。而且10g通过凋亡和ALK信号传导阻滞，强烈抑制具有EML4-ALK的ALK-L1196M-Ba / F3和H2228细胞的增殖。分子对接研究的结果表明，与克唑替尼相反，10g与ALK-L1196M激酶结构域中的M1196有良好的相互作用，并与K1150和E1210形成氢键。这项SAR研究为新型和有效的ALK Gatekeeper突变体抑制剂的设计提供了有用的见识。

  DOI：

  10.1080/14756366.2019.1639694

文献信息

• 단백질 키나아제 저해제인 신규 피라졸로피리딘 유도체 또는 인다졸 유도체
  申请人：KOREA INSTITUTE OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 한국과학기술연구원(319980077518) BRN ▼209-82-03522

  公开号：KR101936851B1

  公开（公告）日：2019-01-11

  본 발명은 단백질 키나아제에 대한 저해활성을 가지는 신규 피라졸로피리딘 또는 인다졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 단백질 키나아제 예를 들면 ABL, ACK1, ALK, Aurora A, Aurora B, Aurora C, BLK, BMX/ETK, BRSK1, BTK, c-Src, CAMKK, CDK1, CDK2, CDK5, CLK, DDR, DYRK1B, EPHA, EPHB, FAK/PTK2, FER, FES/FPS, FGFR, FGR, FLT3, FLT4/VEGFR3, FMS, FRK/PTK5, FYN, GSK3b, HCK, IGF1R, IR, IRAK1, IRR/INSRR, ITK, JAK2, KHS/MAP4K5, LCK, LYN, PHKg, PLK4/SAK, PYK2, RET, ROS/ROS1, TIE2/TEK, TRK, TXK, TYK, YES/YES1 등에 대하여 우수한 저해활성을 가지므로 각종 암질환의 치료 및 예방을 위한 약물로 유용하다.

  This invention relates to novel pyrazolopyridine or indazole derivatives having inhibitory activity against protein kinases or pharmaceutically acceptable salts thereof. The compounds of the present invention exhibit excellent inhibitory activity against various protein kinases such as ABL, ACK1, ALK, Aurora A, Aurora B, Aurora C, BLK, BMX/ETK, BRSK1, BTK, c-Src, CAMKK, CDK1, CDK2, CDK5, CLK, DDR, DYRK1B, EPHA, EPHB, FAK/PTK2, FER, FES/FPS, FGFR, FGR, FLT3, FLT4/VEGFR3, FMS, FRK/PTK5, FYN, GSK3b, HCK, IGF1R, IR, IRAK1, IRR/INSRR, ITK, JAK2, KHS/MAP4K5, LCK, LYN, PHKg, PLK4/SAK, PYK2, RET, ROS/ROS1, TIE2/TEK, TRK, TXK, TYK, YES/YES1, making them useful as drugs for the treatment and prevention of various cancer diseases.
• Identification of 1<i>H</i>-pyrazolo[3,4-b]pyridine derivatives as potent ALK-L1196M inhibitors
  作者：Yunju Nam、Dongkeun Hwang、Namdoo Kim、Hong-Seog Seo、Khalid B. Selim、Taebo Sim

  DOI：10.1080/14756366.2019.1639694

  日期：2019.1.1

  Abstract Anaplastic lymphoma kinase (ALK) has been recognised as a promising molecular target of targeted therapy for NSCLC. We performed SAR study of pyrazolo[3,4-b]pyridines to override crizotinib resistance caused by ALK-L1196M mutation and identified a novel and potent L1196M inhibitor, 10g. 10g displayed exceptional enzymatic activities (<0.5 nM of IC50) against ALK-L1196M as well as against ALK-wt

  抽象的 间变性淋巴瘤激酶（ALK）已被认为是NSCLC靶向治疗的有希望的分子靶标。我们进行了吡唑并[3,4-b]吡啶的SAR研究，以克服由ALK-L1196M突变引起的克唑替尼耐药性，并确定了一种新型有效的L1196M抑制剂10g。10g表现出对ALK-L1196M和ALK-wt优异的酶促活性（IC 50 <0.5 nM ）。此外，10g是ROS1的强效抑制剂（IC 50 <0.5 nM ），相对于c-Met表现出优异的选择性。而且10g通过凋亡和ALK信号传导阻滞，强烈抑制具有EML4-ALK的ALK-L1196M-Ba / F3和H2228细胞的增殖。分子对接研究的结果表明，与克唑替尼相反，10g与ALK-L1196M激酶结构域中的M1196有良好的相互作用，并与K1150和E1210形成氢键。这项SAR研究为新型和有效的ALK Gatekeeper突变体抑制剂的设计提供了有用的见识。