2-(4-(4-((5-chloro-4-((2-(isopropylsulfonyl)phenyl)amino)pyrimidin-2-yl)amino)-5-isopropoxy-2-methylphenyl)piperidin-1-yl)-N-(2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-4-yl)amino)ethyl)acetamide

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 哌啶类
• 英文名称: 2-(4-(4-((5-chloro-4-((2-(isopropylsulfonyl)phenyl)amino)pyrimidin-2-yl)amino)-5-isopropoxy-2-methylphenyl)piperidin-1-yl)-N-(2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-4-yl)amino)ethyl)acetamide
• 英文别名: MS 4078；2-(4-(4-((5-Chloro-4-((2-(isopropylsulfonyl)phenyl)amino)pyrimidin-2-yl)amino)-5-isopropoxy-2-methylphenyl)piperidin-1-yl)-N-(2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-4-yl)amino)ethyl)acetamide；2-[4-[4-[[5-chloro-4-(2-propan-2-ylsulfonylanilino)pyrimidin-2-yl]amino]-2-methyl-5-propan-2-yloxyphenyl]piperidin-1-yl]-N-[2-[[2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindol-4-yl]amino]ethyl]acetamide
• 化学式: C₄₅H₅₂ClN₉O₈S
• 分子量: 914.482
• InChiKey: AYMGZLUKTNXEMY-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  6.7
• 重原子数：
  64
• 可旋转键数：
  16
• 环数：
  7.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.4
• 拓扑面积：
  230
• 氢给体数：
  5
• 氢受体数：
  14

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  色瑞替尼 在 N-甲基吗啉 、 N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑 、 potassium carbonate 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 作用下， 以 二甲基亚砜 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 5.0h， 生成 2-(4-(4-((5-chloro-4-((2-(isopropylsulfonyl)phenyl)amino)pyrimidin-2-yl)amino)-5-isopropoxy-2-methylphenyl)piperidin-1-yl)-N-(2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-4-yl)amino)ethyl)acetamide
  参考文献：
  名称：

  间变性淋巴瘤激酶（ALK）的靶向蛋白水解嵌合体（PROTAC）

  摘要：

  间变性淋巴瘤激酶（ALK）活化与许多类型的人类癌症有关。已经致力于开发ALK抑制剂以拮抗ALK的激酶活性。迄今为止，FDA已经批准了四种ALK抑制剂用于治疗ALK阳性的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。但是，在使用这些抑制剂治疗的大多数患者中都观察到了耐药性。需要新的治疗策略（例如，具有新颖作用机制的化合物）来克服耐药性问题。新兴的PROTAC（蛋白水解靶向嵌合体）技术已成功应用于多种蛋白质靶的选择性降解，但不适用于ALK。由于ALK蛋白水平对于哺乳动物的生存能力并不重要，ALK PROTAC可能导致毒性最小的新疗法。在这里，我们报告新型ALTA的PROTAC（降解剂）的设计，合成和生物学评估。MS4077（5）和MS4078（6）在SU-DHL-1淋巴瘤和NCI-H2228肺癌细胞中以浓度和时间依赖性方式有效降低了致癌活性ALK融合蛋白的细胞水平。由化合物5和6诱导的ALK蛋白降解是脑和蛋

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2018.03.071

文献信息

• COMPOUND FOR INHIBITING AND DEGRADING TYROSINE PROTEIN KINASE ALK
  申请人：SHANGHAI MEIZER PHARMACEUTICALS CO., LTD.

  公开号：US20200199106A1

  公开（公告）日：2020-06-25

  Provided is a compound for inhibiting and degrading anaplastic lymphoma kinase ALK. Specifically provided is a compound as represented by the following formula I, wherein the definition of each group is as stated in the description. The compound has excellent anaplastic lymphoma kinase (ALK) inhibitory activity, and can be used for preparing drugs for treatment of ALK activity-related diseases.

  提供了一种抑制和降解无形淋巴瘤激酶ALK的化合物。具体提供的是一种由以下公式I表示的化合物，其中每个基团的定义如说明书所述。该化合物具有优异的无形淋巴瘤激酶（ALK）抑制活性，并可用于制备用于治疗与ALK活性相关的疾病的药物。
• [EN] PHOTO INDUCED CONTROL OF PROTEIN DESTRUCTION<br/>[FR] CONTRÔLE PHOTO-INDUIT DE DESTRUCTION DE PROTÉINES
  申请人：BETH ISRAEL DEACONESS MEDICAL CT INC

  公开号：WO2021016521A1

  公开（公告）日：2021-01-28

  By hijacking endogenous E3 ligase to degrade protein targets via the ubiquitin-proteasome system, PROTACs (PRoteolysis TArgeting Chimeras) provide a new strategy to inhibit protein targets that were previously regarded as undruggable. The compounds described herein comprise a photolabile group on PROTACs, enabling the degradation of protein targets in a spatiotemporally controlled manner. By adding a photolabile caging group on ubiquitin recruiting moieties, light-inducible protein degradation was acheived. These opto-PROTACs display no activity in the dark, while restricted degradation can be induced at a specific time and rate by UVA-irradiation. Accordingly, these compounds provide light-controlled PROTACs and methods of using such compounds.

  通过劫持内源性E3连接酶，通过泛素-蛋白酶体系统降解蛋白靶标，PROTACs（蛋白质降解靶向嵌合物）提供了一种新的策略，以抑制先前被认为无法治疗的蛋白靶标。本文所述的化合物包括在PROTACs上的光敏基团，以使蛋白靶标以时空控制的方式降解。通过在泛素招募基团上添加光敏囚禁基团，实现了光诱导的蛋白质降解。这些光控PROTACs在暗处没有活性，而可以通过紫外线照射在特定时间和速率下诱导限制性降解。因此，这些化合物提供了光控制的PROTACs和使用这些化合物的方法。
• Compositions and Methods for Treating ALK-Mediated Cancer
  申请人：ICAHN SCHOOL OF MEDICINE AT MOUNT SINAI

  公开号：US20210283261A1

  公开（公告）日：2021-09-16

  Heterobifunctional small molecules including anaplastic lymphoma kinase (ALK) ligand conjugated to a degradation/disruption tag through a linker, which selectively degrade/disrupt ALK, ALK fusion proteins, and/or ALK mutant proteins, and compositions and methods of using such degraders/disruptors to treat ALK-mediated cancer are provided.
• Proteolysis Targeting Chimeras (PROTACs) of Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK)
  作者：Chengwei Zhang、Xiao-Ran Han、Xiaobao Yang、Biao Jiang、Jing Liu、Yue Xiong、Jian Jin

  DOI：10.1016/j.ejmech.2018.03.071

  日期：2018.5

  Anaplastic lymphoma kinase (ALK) activation has been associated with many types of human cancer. Significant efforts have been devoted to the development of ALK inhibitors to antagonize the kinase activity of ALK. Four ALK inhibitors have been approved by the FDA to date for treating patients with ALK-positive non-small cell lung cancers (NSCLC). However, drug resistance has been observed in the majority

  间变性淋巴瘤激酶（ALK）活化与许多类型的人类癌症有关。已经致力于开发ALK抑制剂以拮抗ALK的激酶活性。迄今为止，FDA已经批准了四种ALK抑制剂用于治疗ALK阳性的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。但是，在使用这些抑制剂治疗的大多数患者中都观察到了耐药性。需要新的治疗策略（例如，具有新颖作用机制的化合物）来克服耐药性问题。新兴的PROTAC（蛋白水解靶向嵌合体）技术已成功应用于多种蛋白质靶的选择性降解，但不适用于ALK。由于ALK蛋白水平对于哺乳动物的生存能力并不重要，ALK PROTAC可能导致毒性最小的新疗法。在这里，我们报告新型ALTA的PROTAC（降解剂）的设计，合成和生物学评估。MS4077（5）和MS4078（6）在SU-DHL-1淋巴瘤和NCI-H2228肺癌细胞中以浓度和时间依赖性方式有效降低了致癌活性ALK融合蛋白的细胞水平。由化合物5和6诱导的ALK蛋白降解是脑和蛋