1-(3-chloro-4-fluorobenzyl)-5,6-dimethyl-2-(piperazin-1-yl)-1H-benzo[d]imidazole

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪烷类
• 英文名称: 1-(3-chloro-4-fluorobenzyl)-5,6-dimethyl-2-(piperazin-1-yl)-1H-benzo[d]imidazole
• 英文别名: 1-[(3-chloro-4-fluorophenyl)methyl]-5,6-dimethyl-2-(piperazin-1-yl)-1H-benzimidazole；1-[(3-chloro-4-fluorophenyl)methyl]-5,6-dimethyl-2-piperazin-1-ylbenzimidazole
• 化学式: C₂₀H₂₂ClFN₄
• 分子量: 372.873
• InChiKey: BQDQIRCHYJZDPW-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.3
• 重原子数：
  26
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.35
• 拓扑面积：
  33.1
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  1-(3-chloro-4-fluorobenzyl)-5,6-dimethyl-2-(piperazin-1-yl)-1H-benzo[d]imidazole 、 环丙基硼酸 在 potassium phosphate 、 palladium diacetate 、 tricyclohexylphosphine tetrafluoroborate 作用下， 以 乙二醇二甲醚 、 水 为溶剂， 反应 16.0h， 以15%的产率得到1-(3-cyclopropyl-4-fluorobenzyl)-5,6-dimethyl-2-(piperazin-1-yl)-1H-benzo[d]imidazole
  参考文献：
  名称：

  苯并咪唑衍生的SOS1介导的核苷酸交换在RAS上的活化剂的发现和基于结构的优化。

  摘要：

  七分之一同源基因1（SOS1）的儿子是鸟嘌呤核苷酸交换因子，它催化RAS上的GTP交换GDP。GTP结合的RAS以其活跃的形式负责众多关键的细胞过程。约30％的人类癌症都涉及RAS异常活动。因此，SOS1因其在调节RAS激活中的作用而成为有吸引力的治疗靶标。在这里，我们描述了一系列新的苯并咪唑衍生的SOS1激动剂。使用结构指导的设计，我们发现了小分子，可在亚微摩尔浓度下增加RAS在体外的核苷酸交换，以低的两位数纳摩尔亲和力与SOS1结合，迅速增强细胞RAS-GTP水平，并在ERK磷酸化中引起双相信号变化。 1/2。这些化合物代表了迄今为止报道的最有效的SOS1激动剂系列。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.8b01108
• 作为产物：
  描述：

  2-氯-5,6-二甲基-1H-苯并咪唑 在 potassium carbonate 作用下， 以 N,N-二甲基乙酰胺 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 16.75h， 生成 1-(3-chloro-4-fluorobenzyl)-5,6-dimethyl-2-(piperazin-1-yl)-1H-benzo[d]imidazole
  参考文献：
  名称：

  苯并咪唑衍生的SOS1介导的核苷酸交换在RAS上的活化剂的发现和基于结构的优化。

  摘要：

  七分之一同源基因1（SOS1）的儿子是鸟嘌呤核苷酸交换因子，它催化RAS上的GTP交换GDP。GTP结合的RAS以其活跃的形式负责众多关键的细胞过程。约30％的人类癌症都涉及RAS异常活动。因此，SOS1因其在调节RAS激活中的作用而成为有吸引力的治疗靶标。在这里，我们描述了一系列新的苯并咪唑衍生的SOS1激动剂。使用结构指导的设计，我们发现了小分子，可在亚微摩尔浓度下增加RAS在体外的核苷酸交换，以低的两位数纳摩尔亲和力与SOS1结合，迅速增强细胞RAS-GTP水平，并在ERK磷酸化中引起双相信号变化。 1/2。这些化合物代表了迄今为止报道的最有效的SOS1激动剂系列。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.8b01108

文献信息

• Discovery and Structure-Based Optimization of Benzimidazole-Derived Activators of SOS1-Mediated Nucleotide Exchange on RAS
  作者：Timothy R. Hodges、Jason R. Abbott、Andrew J. Little、Dhruba Sarkar、James M. Salovich、Jennifer E. Howes、Denis T. Akan、Jiqing Sai、Allison L. Arnold、Carrie Browning、Michael C. Burns、Tammy Sobolik、Qi Sun、Yugandhar Beesetty、Jesse A. Coker、Dirk Scharn、Heinz Stadtmueller、Olivia W. Rossanese、Jason Phan、Alex G. Waterson、Darryl B. McConnell、Stephen W. Fesik

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.8b01108

  日期：2018.10.11

  Son of sevenless homologue 1 (SOS1) is a guanine nucleotide exchange factor that catalyzes the exchange of GDP for GTP on RAS. In its active form, GTP-bound RAS is responsible for numerous critical cellular processes. Aberrant RAS activity is involved in ∼30% of all human cancers; hence, SOS1 is an attractive therapeutic target for its role in modulating RAS activation. Here, we describe a new series

  七分之一同源基因1（SOS1）的儿子是鸟嘌呤核苷酸交换因子，它催化RAS上的GTP交换GDP。GTP结合的RAS以其活跃的形式负责众多关键的细胞过程。约30％的人类癌症都涉及RAS异常活动。因此，SOS1因其在调节RAS激活中的作用而成为有吸引力的治疗靶标。在这里，我们描述了一系列新的苯并咪唑衍生的SOS1激动剂。使用结构指导的设计，我们发现了小分子，可在亚微摩尔浓度下增加RAS在体外的核苷酸交换，以低的两位数纳摩尔亲和力与SOS1结合，迅速增强细胞RAS-GTP水平，并在ERK磷酸化中引起双相信号变化。 1/2。这些化合物代表了迄今为止报道的最有效的SOS1激动剂系列。