4-(4,4-dimethoxypiperidin-1-yl)-2-methoxyaniline

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 哌啶类
• 英文名称: 4-(4,4-dimethoxypiperidin-1-yl)-2-methoxyaniline
• 英文别名: 4-(4,4-Dimethoxypiperidin-1-yl)-2-methoxyaniline
• 化学式: C₁₄H₂₂N₂O₃
• 分子量: 266.34
• InChiKey: OZZUGTWQYVWQLA-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.5
• 重原子数：
  19
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.57
• 拓扑面积：
  57
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  4-(4,4-dimethoxypiperidin-1-yl)-2-methoxyaniline 在 palladium 10% on activated carbon 、 氢气 、 溶剂黄146 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 水 、 异丙醇 、 甲苯 为溶剂， 20.0~40.0 ℃ 、250.0 kPa 条件下， 反应 37.0h， 生成 ASP 3026; N2-[2-甲氧基-4-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-哌啶基]苯基]-N4-[2-[(1-甲基乙基)磺酰基]苯基]-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
  参考文献：
  名称：

  有效和选择性的间变性淋巴瘤激酶（ALK）抑制剂ASP3026的改进的生产路线和多态控制。

  摘要：

  描述了我们为改进间变性淋巴瘤激酶（ALK）抑制剂ASP3026（1）所做出的努力。由于起始原料从2,4-二氯-1,3,5-三嗪（6）变为氰尿酰氯（9）的后期转化，从而实现了1的经济高效且实用的合成。中间体酮13的还原胺化反应生成高反应性的N-甲基哌嗪部分。经过改进的工艺避免了原始合成方法带来的挑战，并为数百公斤的高质量API提供了高经济效率，可操作性和可重复性。此外，还讨论了第二代合成途径中多晶型控制的研究顺序，以获得热力学上期望的，最稳定的多晶型形式A04。

  DOI：

  10.1021/acs.oprd.8b00427
• 作为产物：
  描述：

  4,4-二甲氧基哌啶单盐酸盐 在 palladium 10% on activated carbon 、 氢气 、 1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯 作用下， 以 四氢呋喃 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 25.0 ℃ 、300.01 kPa 条件下， 反应 8.0h， 生成 4-(4,4-dimethoxypiperidin-1-yl)-2-methoxyaniline
  参考文献：
  名称：

  有效和选择性的间变性淋巴瘤激酶（ALK）抑制剂ASP3026的改进的生产路线和多态控制。

  摘要：

  描述了我们为改进间变性淋巴瘤激酶（ALK）抑制剂ASP3026（1）所做出的努力。由于起始原料从2,4-二氯-1,3,5-三嗪（6）变为氰尿酰氯（9）的后期转化，从而实现了1的经济高效且实用的合成。中间体酮13的还原胺化反应生成高反应性的N-甲基哌嗪部分。经过改进的工艺避免了原始合成方法带来的挑战，并为数百公斤的高质量API提供了高经济效率，可操作性和可重复性。此外，还讨论了第二代合成途径中多晶型控制的研究顺序，以获得热力学上期望的，最稳定的多晶型形式A04。

  DOI：

  10.1021/acs.oprd.8b00427

文献信息

• METHOD FOR PRODUCING DI(ARYLAMINO)ARYL COMPOUND AND SYNTHETIC INTERMEDIATE THEREFOR
  申请人：Obitsu Kazuyoshi

  公开号：US20130338358A1

  公开（公告）日：2013-12-19

  Provided is a method for producing a di(arylamino)aryl compound that has superior inhibitory activity against the kinase activities of EML4-ALK fusion protein and mutant EGFR protein and is useful as an active ingredient in pharmaceutical compositions for cancer treatment. The production method includes no purification step using silica gel column chromatography or no step possibly producing a mutagenic mesylate ester as a by-product, greatly improves overall yield, and is high yield and low cost and suitable for the industrial production of pharmaceutical products. Also provided is a synthetic intermediate that is useful in the production method.

  提供了一种生产二(芳基氨基)芳基化合物的方法，该化合物具有优异的抑制EML4-ALK融合蛋白和突变EGFR蛋白激酶活性的活性，并可用作癌症治疗药物组合物的活性成分。该生产方法不包括使用硅胶柱层析进行纯化步骤或可能产生致突变的甲磺酸酯副产物的步骤，极大地提高了总产量，且产率高、成本低，适用于制药产品的工业生产。还提供了一种在生产方法中有用的合成中间体。
• EP2669281
  申请人：——

  公开号：——

  公开（公告）日：——
• Org. Process Res. Dev. 2019, 23, 512-523
  作者：

  DOI：——

  日期：——
• Improved Manufacturing Route and Polymorphic Control of a Potent and Selective Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK) Inhibitor ASP3026
  作者：Yuji Takahama、Kazuyoshi Obitsu、Kazuhiro Takeguchi、Shun Hirasawa、Koji Kobayashi、Takahiro Akiba、Norihiro Ueda、Ryoki Orii、Atsushi Ohigashi、Takumi Takahashi、Minoru Okada、Shigeru Ieda

  DOI：10.1021/acs.oprd.8b00427

  日期：2019.4.19

  described. A cost-effective and practical synthesis of 1 was accomplished as a result of the change of starting material from 2,4-dichloro-1,3,5-triazine (6) to cyanuric chloride (9) and late-stage introduction of a highly reactive N-methyl piperazine moiety by reductive amination of intermediate ketone 13. The modified process avoided the challenges with the original synthesis and furnished the several

  描述了我们为改进间变性淋巴瘤激酶（ALK）抑制剂ASP3026（1）所做出的努力。由于起始原料从2,4-二氯-1,3,5-三嗪（6）变为氰尿酰氯（9）的后期转化，从而实现了1的经济高效且实用的合成。中间体酮13的还原胺化反应生成高反应性的N-甲基哌嗪部分。经过改进的工艺避免了原始合成方法带来的挑战，并为数百公斤的高质量API提供了高经济效率，可操作性和可重复性。此外，还讨论了第二代合成途径中多晶型控制的研究顺序，以获得热力学上期望的，最稳定的多晶型形式A04。