trans-Pt(4-picoline)(NH3)(formate)2

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡啶及其衍生物
• 英文名称: trans-Pt(4-picoline)(NH3)(formate)2
• 英文别名: trans-[Pt(O2CH)2(NH3)(4-picoline)]；trans-[Pt(OFm)2(NH3)(4-pic)]；trans-[diformato(ammine)(4-methylpyridine)platinum(II)]；Azane;4-methylpyridine;platinum(2+);diformate
• 化学式: C₈H₁₂N₂O₄Pt
• 分子量: 395.274
• InChiKey: FDUVXXLAZKSTRF-UHFFFAOYSA-L

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -1.72
• 重原子数：
  15
• 可旋转键数：
  0
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.12
• 拓扑面积：
  94.2
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  6

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  trans-Pt(4-picoline)(NH3)(formate)2 、 N-乙酰-DL-蛋氨酸 在 phosphate buffer 、 NaCl 、 KCl 作用下， 以 水 为溶剂， 生成 trans-Pt(4-picoline)(NH3)(N-acetyl-methionine)2(2+)
  参考文献：
  名称：

  Modulation of drug activation profiles through carboxylate ligand modification in cytotoxic trans-platinum planar amine compounds

  摘要：

  在反位具有羧酸配体的转铂平面胺（TPA）化合物已被证明是多种细胞类型的潜在抗肿瘤药物，包括顺铂和奥沙利铂耐药细胞系。在这项工作中，我们询问是否可以调整羧酸配体的性质和稳定性，以试图操纵血清蛋白结合的程度；从而影响细胞毒性、细胞药物积累和 DNA 加合物形成。通过 1H 和 195Pt NMR 光谱监测选定的 TPA 与 N-乙酰基甲硫氨酸 (NAM) 的相互作用，结果显示硫结合速率存在显着差异。含有 TPA 的乙酸酯配体显示出比具有甲酸酯离去基团的配体低得多的硫结合率。当乙酸酯和甲酸酯 TPA 化合物与人血清白蛋白一起孵育并监测反应 24 小时时，可以看到相同的趋势。为了了解这些结果是否可以转化为细胞介质，在与全血清孵育之前和之后对每种化合物进行了 MTT 细胞毒性测定。甲酸盐和乙酸盐化合物 t-[Pt(4-pic)NH3(OFm)2] 和 t-[Pt(4-pic)NH3(OAc)2] 在预处理后显示细胞毒性功效损失最小，并且优于顺铂。 -与血清一起孵育。当监测蛋白质结合对细胞摄取和 DNA 铂化的影响时，也看到了相同的趋势。蛋白质结合/药物失活的速率被证明与离去基团的稳定性（OAc−> OFm−> Cl−）直接相关。因此，我们的结果表明，利用“羧酸盐策略”可在细胞毒性和代谢效率之间实现最佳平衡，从而显着增强 TPA 化合物相对于顺铂的细胞功效。

  DOI：

  10.1039/c1dt10964b

文献信息

• <i>trans</i>-Platinum Planar Amine Compounds with [N₂O₂] Ligand Donor Sets:  Effects of Carboxylate Leaving Groups and Steric Hindrance on Chemical and Biological Properties
  作者：Genevieve H. Bulluss、Kenneth M. Knott、Erin S. F. Ma、Sheena M. Aris、Eugenio Alvarado、Nicholas Farrell

  DOI：10.1021/ic060741m

  日期：2006.7.1

  donor set, where O represents an acetate leaving group, enhances the aqueous solubility while retaining the cytotoxicity of the parent chloride compounds. The effect of two mutual trans leaving groups with weak trans influence is to impart remarkable chemical stability on the structure. This strategy is analogous to the use of the inert dicarboxylate leaving groups in the clinical compounds carboplatin

  用平面胺L取代NH3，得到反式-[PtCl2（L）（L'）]（L = NH3，L'=吡啶或取代的吡啶，喹啉，异喹啉，噻唑； L = L'=吡啶，噻唑） ，大大增强了跨铂几何形状的细胞毒性。“母体”化合物反式-[PtCl2（NH3）2]在治疗上没有活性。将配体修饰为[N2O2]供体组（其中O代表乙酸酯离去基团）可提高水溶性，同时保留母体氯化物化合物的细胞毒性。两个相互具有较弱反式影响的反式离去基团的作用是使结构具有显着的化学稳定性。该策略类似于在临床化合物卡铂和奥沙利铂中使用惰性二羧酸酯离去基团。在本文中，载体吡啶基，特别是反式-[Pt（O2CR）2（NH3）（pyr）]中羧酸根离去基团的空间作用的系统修饰，显示出其可调节水溶性和水解至活化水族。此处提供的结果证明了“羧酸盐策略”在“微调”临床相关跨铂复合物设计中的化学和药代动力学特性中的实用性。
• Modulation of transplanaramine platinum complex reactivity by systematic modification of carrier and leaving groups
  作者：Sheena M. Aris、Kenneth M. Knott、Xiaohong Yang、David A. Gewirtz、Nicholas P. Farrell

  DOI：10.1016/j.ica.2008.01.025

  日期：2009.2

  ligands as leaving groups, trans-[Pt(O2CR)2(L)(L′)] (L = L′ = pyridine; L = NH3, L′ = pyridine, isoquinoline, thiazole, quinoline, etc.), are potential anticancer complexes with cytotoxicity in some cases equivalent to that of cisplatin. The carboxylate complexes are, as a family, very water-soluble and surprisingly stable towards hydrolysis – resembling carboplatin in their reactivity. Their pharmacological

  摘要具有羧酸盐配体作为离去基团的反式-铂平面胺络合物，反式-[Pt（O2CR）2（L）（L'）]（L = L'=吡啶； L = NH3，L'=吡啶，异喹啉，噻唑，喹啉，等）是潜在的抗癌复合物，在某些情况下具有与顺铂相当的细胞毒性。作为一个家族，羧酸盐配合物非常易溶于水，并且对水解具有出乎意料的稳定性-在反应活性上类似于卡铂。它们的药理特性可以通过供体基团的空间和电子作用以及在剩下的羧酸盐配体中得到系统地修饰。以前，我们已经认识到甲酸离去基团具有合适的生物配体取代动力学[1]。在本文中，我们直接比较了吡啶与基于异喹啉的载体基团对生物学特性的影响。两种化合物与小牛胸腺DNA的结合都相似，但是通过Tm（熔融温度）和溴化乙锭荧光报告基因分析评估，在DNA上产生的畸变对异喹啉配体的标记更为明显。用5'-GMP（5'-鸟苷一磷酸）进行的模型研究证实了这些趋势，产物反式[[Pt（5'-GMP）2（NH3
• Modulation of drug activation profiles through carboxylate ligand modification in cytotoxic trans-platinum planar amine compounds
  作者：Brad T. Benedetti、Susana Quintal、Nicholas P. Farrell

  DOI：10.1039/c1dt10964b

  日期：——

  Transplatinum planaramine (TPA) compounds possessing carboxylate ligands in the trans position have been shown to be potential antitumor drugs in a variety of cell types, including cisplatin and oxaliplatin-resistant cell lines. In this work, we ask whether the nature and stability of the carboxylate ligand can be tuned in an attempt to manipulate the extent of serum protein binding; and consequently influence cytotoxicity, cellular drug accumulation and DNA adduct formation. Monitoring the interactions of selected TPAs with N-acetyl-methionine (NAM) by 1H and 195Pt NMR spectroscopy shows significant differences in the rate of sulfur binding. TPA-containing acetate ligands show a much lower sulfur binding rate than those possessing formate leaving groups. The same trend was seen when acetate and formate TPA compounds were incubated with human serum albumin and the reaction monitored for 24 h. To understand whether these results could be translated into a cellular medium, MTT cytotoxicity assays were conducted for each compound, before and after incubation with whole serum. Both the formate and acetate compounds, t-[Pt(4-pic)NH3(OFm)2] and t-[Pt(4-pic)NH3(OAc)2], showed minimal losses in cytotoxic efficacy and outperformed cisplatin after pre-incubation with serum. The same trends were seen when monitoring the effects of protein binding on cellular uptake and DNA platination. The rate of protein binding/drug deactivation was shown to be directly related to the stability of the leaving group (OAc− > OFm− > Cl−). Thus, our results suggest that utilization of the ‘carboxylate strategy’ substantially enhances the cellular efficacy of TPA compounds over cisplatin by allowing for an optimal balance between cytotoxic and metabolic efficiency.

  在反位具有羧酸配体的转铂平面胺（TPA）化合物已被证明是多种细胞类型的潜在抗肿瘤药物，包括顺铂和奥沙利铂耐药细胞系。在这项工作中，我们询问是否可以调整羧酸配体的性质和稳定性，以试图操纵血清蛋白结合的程度；从而影响细胞毒性、细胞药物积累和 DNA 加合物形成。通过 1H 和 195Pt NMR 光谱监测选定的 TPA 与 N-乙酰基甲硫氨酸 (NAM) 的相互作用，结果显示硫结合速率存在显着差异。含有 TPA 的乙酸酯配体显示出比具有甲酸酯离去基团的配体低得多的硫结合率。当乙酸酯和甲酸酯 TPA 化合物与人血清白蛋白一起孵育并监测反应 24 小时时，可以看到相同的趋势。为了了解这些结果是否可以转化为细胞介质，在与全血清孵育之前和之后对每种化合物进行了 MTT 细胞毒性测定。甲酸盐和乙酸盐化合物 t-[Pt(4-pic)NH3(OFm)2] 和 t-[Pt(4-pic)NH3(OAc)2] 在预处理后显示细胞毒性功效损失最小，并且优于顺铂。 -与血清一起孵育。当监测蛋白质结合对细胞摄取和 DNA 铂化的影响时，也看到了相同的趋势。蛋白质结合/药物失活的速率被证明与离去基团的稳定性（OAc−> OFm−> Cl−）直接相关。因此，我们的结果表明，利用“羧酸盐策略”可在细胞毒性和代谢效率之间实现最佳平衡，从而显着增强 TPA 化合物相对于顺铂的细胞功效。