17-(2-fluoroethyl)amino-17-demethoxygeldanamycin

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯丙烷和聚酮 - 大环内酰胺类
• 英文名称: 17-(2-fluoroethyl)amino-17-demethoxygeldanamycin
• 英文别名: 17-(2-fluoroethylamino)-geldanamycin；17-(fluoroethyl)aminogeldanamycin；[(4E,6Z,8S,9S,10E,12S,13R,14S,16R)-19-(2-fluoroethylamino)-13-hydroxy-8,14-dimethoxy-4,10,12,16-tetramethyl-3,20,22-trioxo-2-azabicyclo[16.3.1]docosa-1(21),4,6,10,18-pentaen-9-yl] carbamate
• 化学式: C₃₀H₄₂FN₃O₈
• 分子量: 591.677
• InChiKey: FJQZNSRAELHXBT-HSHPMGMFSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.3
• 重原子数：
  42
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.53
• 拓扑面积：
  166
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  10

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  17-(2-fluoroethyl)amino-17-demethoxygeldanamycin 在 sodium dithionite 、 水 作用下， 以 乙酸乙酯 为溶剂， 反应 24.0h， 以55.4%的产率得到17-(2-fluoroethylamino)-geldanamycin hydroquinone
  参考文献：
  名称：

  [EN] ANSAMYCIN HYDROQUINONE COMPOSITIONS
  [FR] COMPOSITIONS D'ANSAMYCINE HYDROQUINONE

  摘要：

  本发明的方面提供了一种包含含硫化合物和式(I)化合物的组合物，以及它们的制备和使用方法。

  公开号：

  WO2010045442A1
• 作为产物：
  描述：

  2-氟乙胺盐酸盐 、 格尔德霉素 在 三乙胺 作用下， 以 二甲基亚砜 为溶剂， 反应 2.0h， 以89%的产率得到17-(2-fluoroethyl)amino-17-demethoxygeldanamycin
  参考文献：
  名称：

  Fluorine- and rhenium-containing geldanamycin derivatives as leads for the development of molecular probes for imaging Hsp90

  摘要：

  热休克蛋白90（Hsp90）是一种依赖ATP的分子伴侣，负责细胞内的蛋白质质量控制。已表明Hsp90在许多人​​类癌症中过度表达。这促使了对Hsp90抑制剂作为新型抗癌药物的广泛研究，最近还开发了用于体内成像Hsp90表达的分子探针。本工作描述了开发各种含氟和含铼的格尔德霉素衍生物，作为开发相应的18F标记和99mTc标记的PET和SPECT探针的先导化合物，用于分子成像Hsp90表达。所有化合物均在体外ATP酶活性测定中使用Hsp90同工型Hsp82p进行评估。氟苯甲酰基格尔德霉素衍生物5显示与母体化合物格尔德霉素相当的抑制效能。

  DOI：

  10.1039/c2ob25744k

文献信息

• [EN] GELDANAMYCIN AND DERIVATIVES INHIBIT CANCER INVASION AND IDENTIFY NOVEL TARGETS<br/>[FR] GELDANAMYCINE ET SES DERIVES POUVANT INHIBER UNE PROLIFERATION CANCEREUSE ET IDENTIFIER DE NOUVELLES CIBLES
  申请人：VAN ANDEL RES INST

  公开号：WO2005095347A1

  公开（公告）日：2005-10-13

  Geldanamycin derivatives that block the uPA-plasmin network and inhibit growth and invasion by glioblastoma cells and other tumors at femtomolar concentrations are potentially highly active anti-cancer drugs. GA and various 17-amino-17-demethoxygelddanamycin derivatives are disclosed that block HGF/SF-mediated Met tyrosine kinase receptor-dependent uPA activation at fM levels. Other ansamycins (macbecins I and II), GA derivatives, and radicicol required concentrations several logs higher (≥nM) to achieve such inhibition. The inhibitory activity of tested compounds was discordant with the known ability of drugs of this class to bind to hsp90, indicating the existence of a novel target(s) for HGF/SF -mediated events in tumor development. Methods of using such compounds to inhibit cancer cell activities and to treat tumors are disclosed. Such treatment with low doses of these highly active compounds provide an option for treating various Met-expressing tumors, in particular invasive brain cancers, either alone or in combination with conventional surgery, chemotherapy, or radiotherapy.

  盖尔达霉素衍生物可以在飞托摩尔浓度下阻断uPA-纤溶酶网络，抑制胶质母细胞瘤细胞和其他肿瘤的生长和侵袭，潜在地是高活性的抗癌药物。已披露了盖尔达霉素（GA）和各种17-氨基-17-去甲氧基盖尔达霉素衍生物，可以在飞托摩尔水平下阻断HGF/SF介导的Met酪氨酸激酶受体依赖的uPA激活。其他吖丝霉素类化合物（马克贝辛I和II）、盖尔达霉素衍生物和雷地可（radicicol）需要更高几个数量级（≥nM）的浓度才能实现这种抑制作用。经测试的化合物的抑制活性与该类药物已知结合到hsp90的能力不符，表明存在一种新的靶标，用于抑制HGF/SF介导的肿瘤发展事件。公开了使用这类化合物来抑制癌细胞活动和治疗肿瘤的方法。用这些高活性化合物的低剂量进行治疗为治疗各种表达Met的肿瘤提供了一种选择，特别是侵袭性脑癌，可以单独使用或与常规手术、化疗或放疗结合使用。
• Potent Cytotoxic C-11 Modified Geldanamycin Analogues
  作者：Zong-Qiang Tian、Zhan Wang、Karen S. MacMillan、Yiqing Zhou、Christopher W. Carreras、Thomas Mueller、David C. Myles、Yaoquan Liu

  DOI：10.1021/jm900098v

  日期：2009.5.28

  (GDM) with properties superior to those of 17-AAG, we synthesized C-11 modified derivatives of GDM including ethers, esters, carbazates, ketones, and oximes and measured their affinity for Hsp90 and their ability to inhibit growth of human cancer cells. In accordance with crystal structures reported for complexes of GDMs with Hsp90, bulky groups attached to C-11 interfered with Hsp90 binding while

  17-烯丙基氨基-17-去甲氧基格尔德霉素（17-AAG）抑制Hsp90的活性，Hsp90是治疗癌症的重要靶标。为了鉴定性质优于17-AAG的格尔德霉素（GDM）类似物，我们合成了C-11修饰的GDM衍生物，包括醚，酯，氨基甲酸酯，酮和肟，并测量了它们对Hsp90的亲和力及其能力抑制人类癌细胞的生长。根据报道的GDM与Hsp90配合物的晶体结构，与C-11相连的庞大基团会干扰Hsp90的结合，而较小的基团（如11- O）-甲基允许Hsp90结合。另外，这些类似物还显示出对人癌细胞系的体外细胞毒性。17-AAG的11-OH的酯化消除了Hsp90的体外结合。在细胞毒性的测量过程中，易水解的酯起着前药的作用。因此，在这些实验期间，酯被水解，释放出17-AAG。鉴定了相对于17-AAG具有改善的效力的几种11 - O-甲基-17-烷基氨基格尔德霉素类似物。
• Ansamycin formulations and methods of use thereof
  申请人：Austad Brian C.

  公开号：US20080221077A1

  公开（公告）日：2008-09-11

  Provided herein, inter alia, are solid forms of geldanamycin analogs, pharmaceutical compositions comprising a geldanamycin analog and a crystallization inhibitor, methods of making and using such compositions. Additionally, provided are methods for the treatment of cancer, a neoplastic disease state and/or a hyperproliferative disorder, and methods of inhibiting Heat Shock Protein 90 (“Hsp90”).

  本文提供了金黄霉素类似物的固态形式，其中包括制备和使用这些化合物的药物组合物和晶体生长抑制剂。此外，还提供了用于治疗癌症、肿瘤疾病状态和/或高增殖性疾病的方法，以及抑制热休克蛋白90（“Hsp90”）的方法。
• Geldanamycin and Derivatives Inhibit Cancer Invasion and Identify Novel Targets
  申请人：Xie Qian

  公开号：US20070297980A1

  公开（公告）日：2007-12-27

  Geldanamycin derivatives that block the uPA-plasmin network and inhibit growth and invasion by glioblastoma cells and other tumors at femtomolar concentrations are potentially highly active anti-cancer drugs. GA and various 17-amino-17-demethoxygelddanamycin derivatives are disclosed that block HGF/SF-mediated Met tyrosine kinase receptor-dependent uPA activation at fM levels. Other ansamycins (macbecins I and II), GA derivatives, and radicicol required concentrations several logs higher (≧nM) to achieve such inhibition. The inhibitory activity of tested compounds was discordant with the known ability of drugs of this class to bind to hsp90, indicating the existence of a novel target(s) for HGF/SF-mediated events in tumor development. Methods of using such compounds to inhibit cancer cell activities and to treat tumors are disclosed. Such treatment with low doses of these highly active compounds provide an option for treating various Met-expressing tumors, in particular invasive brain cancers, either alone or in combination with conventional surgery, chemotherapy, or radiotherapy.

  Geldanamycin衍生物可以阻断uPA-plasmin网络，抑制胶质母细胞瘤细胞和其他肿瘤的生长和侵袭，而且在飞阿托摩尔浓度下可能是高效的抗癌药物。GA和各种17-氨基-17-去甲基格尔达霉素衍生物被披露可在fM水平上阻断HGF/SF介导的Met酪氨酸激酶受体依赖的uPA激活。其他ansamycins（macbecins I和II）、GA衍生物和radicicol需要更高的浓度（≧nM）才能实现这种抑制。所测试的化合物的抑制活性与该类药物结合hsp90的已知能力不一致，表明在肿瘤发展中存在一种新的靶点（s）用于HGF/SF介导的事件。披露了使用这些化合物来抑制癌细胞活动和治疗肿瘤的方法。使用这些高效化合物的低剂量治疗为治疗各种表达Met的肿瘤提供了一种选择，特别是侵袭性脑癌，可以单独使用或与传统的手术、化疗或放疗联合使用。
• Ansamycin Hydroquinone Compositions
  申请人：Porter James R.

  公开号：US20110263563A1

  公开（公告）日：2011-10-27

  Aspects of the present invention provide compositions comprising a sulfur containing compound and a compound of the formula (I); and also provide methods of their preparation and use.

  该发明的方面提供了包含含硫化合物和式(I)化合物的组合物，还提供了它们的制备和使用方法。