2-(4-(4-((5-chloro-4-((2-(isopropylsulfonyl)phenyl)amino)pyrimidin-2-yl)amino)-5-isopropoxy-2-methylphenyl)piperidin-1-yl)-N-(17-((2-(1-methyl-2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-4-yl)amino)-3,6,9,12,15-pentaoxaheptadecyl)acetamide

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 哌啶类
• 英文名称: 2-(4-(4-((5-chloro-4-((2-(isopropylsulfonyl)phenyl)amino)pyrimidin-2-yl)amino)-5-isopropoxy-2-methylphenyl)piperidin-1-yl)-N-(17-((2-(1-methyl-2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-4-yl)amino)-3,6,9,12,15-pentaoxaheptadecyl)acetamide
• 英文别名: 2-[4-[4-[[5-chloro-4-(2-propan-2-ylsulfonylanilino)pyrimidin-2-yl]amino]-2-methyl-5-propan-2-yloxyphenyl]piperidin-1-yl]-N-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[[2-(1-methyl-2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindol-4-yl]amino]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethyl]acetamide
• 化学式: C₅₆H₇₄ClN₉O₁₃S
• 分子量: 1148.78
• InChiKey: FJENVUIMZATFSE-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  6.1
• 重原子数：
  80
• 可旋转键数：
  31
• 环数：
  7.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.52
• 拓扑面积：
  267
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  19

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  色瑞替尼 在 N-甲基吗啉 、 N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑 、 potassium carbonate 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 作用下， 以 二甲基亚砜 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 5.0h， 生成 2-(4-(4-((5-chloro-4-((2-(isopropylsulfonyl)phenyl)amino)pyrimidin-2-yl)amino)-5-isopropoxy-2-methylphenyl)piperidin-1-yl)-N-(17-((2-(1-methyl-2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-4-yl)amino)-3,6,9,12,15-pentaoxaheptadecyl)acetamide
  参考文献：
  名称：

  间变性淋巴瘤激酶（ALK）的靶向蛋白水解嵌合体（PROTAC）

  摘要：

  间变性淋巴瘤激酶（ALK）活化与许多类型的人类癌症有关。已经致力于开发ALK抑制剂以拮抗ALK的激酶活性。迄今为止，FDA已经批准了四种ALK抑制剂用于治疗ALK阳性的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。但是，在使用这些抑制剂治疗的大多数患者中都观察到了耐药性。需要新的治疗策略（例如，具有新颖作用机制的化合物）来克服耐药性问题。新兴的PROTAC（蛋白水解靶向嵌合体）技术已成功应用于多种蛋白质靶的选择性降解，但不适用于ALK。由于ALK蛋白水平对于哺乳动物的生存能力并不重要，ALK PROTAC可能导致毒性最小的新疗法。在这里，我们报告新型ALTA的PROTAC（降解剂）的设计，合成和生物学评估。MS4077（5）和MS4078（6）在SU-DHL-1淋巴瘤和NCI-H2228肺癌细胞中以浓度和时间依赖性方式有效降低了致癌活性ALK融合蛋白的细胞水平。由化合物5和6诱导的ALK蛋白降解是脑和蛋

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2018.03.071

文献信息

• [EN] COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING ALK-MEDIATED CANCER<br/>[FR] COMPOSITIONS ET MÉTHODES DE TRAITEMENT DE CANCER À MÉDIATION PAR ALK
  申请人：ICAHN SCHOOL MED MOUNT SINAI

  公开号：WO2019113071A1

  公开（公告）日：2019-06-13

  Heterobifunctional small molecules including anaplastic lymphoma kinase (ALK) ligand conjugated to a degradation/disruption tag through a linker, which selectively degrade/disrupt ALK, ALK fusion proteins, and/or ALK mutant proteins, and compositions and methods of using such degraders/disruptors to treat ALK-mediated cancer are provided.

  本发明提供了异双功能小分子，包括通过连接剂连接的间变性淋巴瘤激酶（ALK）配体和降解/破坏标签，其选择性降解/破坏ALK、ALK融合蛋白和/或ALK突变蛋白，以及使用这种降解剂/破坏剂的组合物和方法来治疗ALK介导的癌症。
• Compositions and Methods for Treating ALK-Mediated Cancer
  申请人：ICAHN SCHOOL OF MEDICINE AT MOUNT SINAI

  公开号：US20210283261A1

  公开（公告）日：2021-09-16

  Heterobifunctional small molecules including anaplastic lymphoma kinase (ALK) ligand conjugated to a degradation/disruption tag through a linker, which selectively degrade/disrupt ALK, ALK fusion proteins, and/or ALK mutant proteins, and compositions and methods of using such degraders/disruptors to treat ALK-mediated cancer are provided.
• Proteolysis Targeting Chimeras (PROTACs) of Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK)
  作者：Chengwei Zhang、Xiao-Ran Han、Xiaobao Yang、Biao Jiang、Jing Liu、Yue Xiong、Jian Jin

  DOI：10.1016/j.ejmech.2018.03.071

  日期：2018.5

  Anaplastic lymphoma kinase (ALK) activation has been associated with many types of human cancer. Significant efforts have been devoted to the development of ALK inhibitors to antagonize the kinase activity of ALK. Four ALK inhibitors have been approved by the FDA to date for treating patients with ALK-positive non-small cell lung cancers (NSCLC). However, drug resistance has been observed in the majority

  间变性淋巴瘤激酶（ALK）活化与许多类型的人类癌症有关。已经致力于开发ALK抑制剂以拮抗ALK的激酶活性。迄今为止，FDA已经批准了四种ALK抑制剂用于治疗ALK阳性的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。但是，在使用这些抑制剂治疗的大多数患者中都观察到了耐药性。需要新的治疗策略（例如，具有新颖作用机制的化合物）来克服耐药性问题。新兴的PROTAC（蛋白水解靶向嵌合体）技术已成功应用于多种蛋白质靶的选择性降解，但不适用于ALK。由于ALK蛋白水平对于哺乳动物的生存能力并不重要，ALK PROTAC可能导致毒性最小的新疗法。在这里，我们报告新型ALTA的PROTAC（降解剂）的设计，合成和生物学评估。MS4077（5）和MS4078（6）在SU-DHL-1淋巴瘤和NCI-H2228肺癌细胞中以浓度和时间依赖性方式有效降低了致癌活性ALK融合蛋白的细胞水平。由化合物5和6诱导的ALK蛋白降解是脑和蛋