Fmoc-Dab(Dde)-OH

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 芴
• 英文名称: Fmoc-Dab(Dde)-OH
• 英文别名: (2S)-4-[1-(4,4-dimethyl-2,6-dioxocyclohexylidene)ethylamino]-2-(9H-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)butanoic acid
• 化学式: C₂₉H₃₂N₂O₆
• 分子量: 504.583
• InChiKey: HFYGXARWFBONMU-QHCPKHFHSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.19
• 重原子数：
  37.0
• 可旋转键数：
  8.0
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.38
• 拓扑面积：
  121.8
• 氢给体数：
  3.0
• 氢受体数：
  6.0

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  Fmoc-Dab(Dde)-OH 、 Fmoc-O-叔丁基-D-丝氨酸 在 sodium cyanoborohydride 、 溶剂黄146 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 甲醇 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 2.5h， 生成 (S)-2-((R)-2-((4-(6-acetamidohexanamido)benzyl)amino)-3-(tert-butoxy)propanamido)-4-((1-(4,4-dimethyl-2,6-dioxocyclohexylidene)ethyl)amino)butanoic acid
  参考文献：
  名称：

  用于直接抑制剂发现的DNA编码动态化学文库的选择。

  摘要：

  动态组合库（DCL）是生物医学研究中配体发现的强大工具。但是，DCL的低多样性阻碍了它们的应用。最近，DCL中已经采用了DNA编码的概念来创建DNA编码的动态库（DEDL）。但是，当前所有的DEDL都仅限于片段识别，并且在选择后需要一个具有挑战性的片段链接过程。我们报告了一种锚定的DEDL方法，该方法可以从大规模DEDL中识别出完整的配体结构。这种方法还能够将无偏文库转换为针对特定蛋白质类别的集中文库。我们通过选择针对五种蛋白质的DEDLs证明了这种方法，并为所有靶标确定了新型抑制剂。值得注意的是 从针对重要的抗癌药物靶标bromodomain 4（BRD4）的选择中鉴定出了几种选择性的BD1 / BD2抑制剂。这项工作可以为抑制剂发现提供广泛适用的方法。

  DOI：

  10.1002/anie.202005070
• 作为产物：
  描述：

  NAlpha-芴甲氧羰基-Nγ-羰-L-2,4-氨基丁酸 在 potassium carbonate 、 三氟乙酸 作用下， 以 甲醇 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 2.0h， 生成 Fmoc-Dab(Dde)-OH
  参考文献：
  名称：

  总和半合成具有2 Thr或10 Thr修饰的多粘菌素类似物，以破解结构与活性之间的关系并提高抗菌活性

  摘要：

  本文中，我们报道了一系列具有2-Thr和10-Thr修饰的多粘菌素类似物的全部和半合成，以揭示结构-活性关系（SAR），此前尚未充分阐明。我们采用了两种全合成策略，分别促进了2-Thr或10-Thr的多样化替代。此外，使用半合成方法来实现2-Thr的选择性酯化或2-Thr和10-Thr的双重酯化。根据体外抗菌测定的结果，SAR分析表明，用带有疏水性侧链的氨基酸取代2- / 10-Thr可以维持抗铜绿假单胞菌的活性但对其他经过测试的革兰氏阴性细菌有不同的影响。2- / 10-Thr上的氨基乙酰基酯化具有优异的抗菌活性，化合物76对不同菌株的活性高2-8倍，对HK-2细胞系的毒性也较低。这项工作探讨了多粘菌素2- / 10-Thr的SAR，并为开发新型多粘菌素衍生物提供了有希望的策略。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.0c02217

文献信息

• [EN] COMPOUNDS AND THERAPEUTIC USES THEREOF<br/>[FR] COMPOSÉS ET LEURS UTILISATIONS THÉRAPEUTIQUES
  申请人：CENTAURI THERAPEUTICS LTD

  公开号：WO2018203087A1

  公开（公告）日：2018-11-08

  The invention relates to novel compounds with the ability to link an immune response to a pathogen, to the use of said compounds in a disease or disorder mediated and/or caused by an infective agent, to compositions containing said compounds, processes for their preparation and to novel intermediates used in said process.

  本发明涉及具有将免疫应答与病原体连接起来的新化合物，以及在由感染性因子介导和/或引起的疾病或紊乱中使用该类化合物，包含该类化合物的组合物，其制备方法以及在该方法中使用的新中间体。
• A new strategy for total solid-phase synthesis of polymyxins
  作者：Wei-Liang Xu、A-Long Cui、Xin-Xin Hu、Xue-Fu You、Zhuo-Rong Li、Ji-Shen Zheng

  DOI：10.1016/j.tetlet.2015.06.056

  日期：2015.8

  serious Gram-negative bacteria due to their highly efficient antibacterial activity and nephrotoxicity. Many research groups have been performed on designing polymyxin analogues by chemical synthesis in order to decrease the nephrotoxicity and increase the antibacterial activity simultaneously. In this study, we developed a new strategy for total solid phase synthesis of polymyxins and their analogues. This

  多粘菌素B和E由于其高效的抗菌活性和肾毒性，被用作严重革兰氏阴性细菌感染的“最后一道疗法”。为了通过化学合成来设计多粘菌素类似物，以减少肾毒性并同时增加抗菌活性，已经进行了许多研究。在这项研究中，我们为多粘菌素及其类似物的全固相合成开发了一种新策略。该方法是通过首先将Dab9的胺侧链锚固在树脂上，最后在树脂上环化来实现的。与最常用的多粘菌素化学合成方法（涉及固相肽合成然后液相环化）相比，此处报道的方法更加方便，高效。所以，
• Selective Bacterial Targeting and Infection‐Triggered Release of Antibiotic Colistin Conjugates
  作者：Werner Tegge、Giulia Guerra、Alexander Höltke、Lauritz Schiller、Ulrike Beutling、Kirsten Harmrolfs、Lothar Gröbe、Hannah Wullenkord、Chunfa Xu、Herbert Weich、Mark Brönstrup

  DOI：10.1002/anie.202104921

  日期：2021.8.9

  infection-triggered release of the drug. Bacterial targeting was achieved using a modified fragment of the human antimicrobial peptide ubiquicidin, as demonstrated by fluorophore-tagged variants. To limit the release of the effector colistin only to infection-related situations, we introduced a linker that was cleaved by neutrophil elastase (NE), an enzyme secreted by neutrophil granulocytes at infection

  为了使有效但有毒的抗生素更具选择性，我们探索了一种新的结合策略，包括药物积累，然后感染触发药物释放。使用人类抗菌肽泛杀菌素的修饰片段实现了细菌靶向，荧光团标记的变体证明了这一点。为了将效应粘菌素的释放仅限于感染相关的情况，我们引入了一种由中性粒细胞弹性蛋白酶（NE）（一种由感染部位的中性粒细胞分泌的酶）切割的接头。连接子带有确保足够切割效率所需的优化氨基酸序列。通过全合成制备的五种区域异构缀合物的抗菌活性被掩盖，但当接头连接到粘菌素的 1-或 3-位氨基酸时，暴露于重组 NE 后释放。在原代人中性粒细胞和大肠杆菌的共培养中实现了概念验证，其诱导 NE 的分泌、游离粘菌素的释放以及与游离粘菌素相同的抗菌功效。
• Nα-芴甲氧羰基-Nγ-(4,4-二甲基-2,6-二氧代环己亚基)乙基-丁酸制法
  申请人：吉尔生化（上海）有限公司

  公开号：CN110305042A

  公开（公告）日：2019-10-08

  本发明提供了一种(2S)‑4‑[[1‑(4,4‑二甲基‑2,6‑二氧代环己亚基)乙基]氨基]‑2‑[[(9H‑芴‑9‑基甲氧基)羰基]氨基]丁酸的制备方法，主要解决现有制备方法存在的操作步骤繁琐成本高，且有氢解高危工艺不利于工业化生产的技术问题，本发明包括以下步骤：(1)将N‑芴甲氧羰基‑L‑谷氨酸经过重排、水解反应，制得N‑芴甲氧羰基‑L‑2,4‑二氨基丁酸，（2）1‑(4，4‑二甲基‑2，6‑二氧代环亚己基)‑乙醇的制备，(3)将N‑芴甲氧羰基‑L‑2,4‑二氨基丁酸和1‑(4，4‑二甲基‑2，6‑二氧代环亚己基)‑乙醇混合制得(2S)‑4‑[[1‑(4,4‑二甲基‑2,6‑二氧代环己亚基)乙基]氨基]‑2‑[[(9H‑芴‑9‑基甲氧基)羰基]氨基]丁酸。本发明适合大批量生产。
• Novel Polymyxin-Inspired Peptidomimetics Targeting the SARS-CoV-2 Spike:hACE2 Interface
  作者：Kelly Bugatti、Andrea Sartori、Lucia Battistini、Crescenzo Coppa、Emiel Vanhulle、Sam Noppen、Becky Provinciael、Lieve Naesens、Annelies Stevaert、Alessandro Contini、Kurt Vermeire、Franca Zanardi

  DOI：10.3390/ijms24108765

  日期：——

  Though the bulk of the COVID-19 pandemic is behind, the search for effective and safe anti-SARS-CoV-2 drugs continues to be relevant. A highly pursued approach for antiviral drug development involves targeting the viral spike (S) protein of SARS-CoV-2 to prevent its attachment to the cellular receptor ACE2. Here, we exploited the core structure of polymyxin B, a naturally occurring antibiotic, to design and synthesize unprecedented peptidomimetics (PMs), intended to target contemporarily two defined, non-overlapping regions of the S receptor-binding domain (RBD). Monomers 1, 2, and 8, and heterodimers 7 and 10 bound to the S-RBD with micromolar affinity in cell-free surface plasmon resonance assays (KD ranging from 2.31 μM to 2.78 μM for dimers and 8.56 μM to 10.12 μM for monomers). Although the PMs were not able to fully protect cell cultures from infection with authentic live SARS-CoV-2, dimer 10 exerted a minimal but detectable inhibition of SARS-CoV-2 entry in U87.ACE2+ and A549.ACE2.TMPRSS2+ cells. These results validated a previous modeling study and provided the first proof-of-feasibility of using medium-sized heterodimeric PMs for targeting the S-RBD. Thus, heterodimers 7 and 10 may serve as a lead for the development of optimized compounds, which are structurally related to polymyxin, with improved S-RBD affinity and anti-SARS-CoV-2 potential.

  尽管 COVID-19 的大流行已经过去，但寻找有效、安全的抗 SARS-CoV-2 药物的工作仍在继续。一种备受追捧的抗病毒药物开发方法是以 SARS-CoV-2 的病毒尖峰（S）蛋白为靶点，阻止其附着到细胞受体 ACE2 上。在这里，我们利用多粘菌素 B（一种天然抗生素）的核心结构，设计并合成了前所未有的多肽模拟物（PMs），旨在同时靶向 S 受体结合域（RBD）的两个确定的非重叠区域。在无细胞表面等离子体共振试验中，单体 1、2 和 8 以及异质二聚体 7 和 10 与 S-RBD 的结合亲和力达到微摩尔级（二聚体的 KD 为 2.31 μM 至 2.78 μM，单体的 KD 为 8.56 μM 至 10.12 μM）。虽然 PMs 无法完全保护细胞培养物免受真实活 SARS-CoV-2 的感染，但二聚体 10 在 U87.ACE2+ 和 A549.ACE2.TMPRSS2+ 细胞中对 SARS-CoV-2 的进入具有最小但可检测到的抑制作用。这些结果验证了先前的建模研究，并首次证明了使用中等大小的异源二聚体来靶向 S-RBD 的可行性。因此，杂二聚体 7 和 10 可作为开发优化化合物的先导，这些化合物在结构上与多粘菌素相关，具有更好的 S-RBD 亲和力和抗 SARS-CoV-2 的潜力。