达布扎琼 | 219311-44-1

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: 达布扎琼
• 中文别名: N-[6-氯-3-[(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)甲氧基]-2-甲基苯基]甲磺酰胺
• 英文名称: Dabuzalgron
• 英文别名: N-[6-chloro-3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ylmethoxy)-2-methyl-phenyl]-methanesulfonamide；N-[6-chloro-3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ylmethoxy)-2-methylphenyl]methanesulfonamide
• CAS: 219311-44-1
• 化学式: C₁₂H₁₆ClN₃O₃S
• 分子量: 317.796
• InChiKey: FOYWMEJSRSBQGB-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 密度：
  1.46
• 溶解度：
  二甲基亚砜：26 mg/mL（81.82 mM）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.9
• 重原子数：
  20
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.42
• 拓扑面积：
  88.2
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  5

制备方法与用途

生物活性

Dabuzalgron (Ro 115-1240) 是一种口服活性的选择性 α-1A 肾上腺素能受体激动剂，用于动物模型中缓解尿失禁。它可通过维持线粒体功能来预防由阿霉素引起的心脏毒性。

靶点

α-1A adrenergic rECeptor

体外研究

Dabuzalgron 处理以剂量依赖性方式增加 ERK 磷酸化，EC50 值为 4.8 μM。ERK1/2 激活有助于 Dabuzalgron 的心肌保护作用。

• Dabuzalgron (10 μM, 4 小时) 保护 NRVMs 免受阿霉素 (DOX) 导致的细胞死亡。
• 使用 Dabuzalgron (10 μM, 4 小时) 激活 α1A-AR 可减轻 DOX 对线粒体膜电位的不利影响，并抑制由线粒体损伤激活的重要凋亡反应。

Western Blot 分析

• 细胞系：新生大鼠心室肌细胞 (NRVMs)
• 浓度：0.1 μM、1 μM、10 μM 和 100 μM
• 孵化时间：15 分钟
• 结果：Dabuzalgron 以剂量依赖性方式增加 ERK 磷酸化，EC50 值为 4.8 μM。

体内研究

Dabuzalgron (10 μg/kg, 口服给药, 每日两次, 连续 7 天) 在野生型或 α1A-AR 敲除小鼠中通过激活 α1A-AR 来保护免受阿霉素心脏毒性。Dabuzalgron 通过以下机制保护心脏：

• 阻止与线粒体功能相关的转录物减少
• 上调 PGC1α
• 维持 ATP 含量
• 减少由阿霉素治疗引起的心脏氧化应激

动物模型

• 动物：8-12 周龄的雄性 C57Bl6J 野生型 (WT) 或 α1A-AR 敲除 (AKO) 小鼠，注射阿霉素 (DOX)
• 剂量：10 μg/kg
• 给药方式：口服给药, 每日两次, 连续 7 天
• 结果：
  • 保留了 DOX 给药后的收缩功能并减少了纤维化。
  • AKO 小鼠在注射阿霉素后生存率更低且收缩功能受损更严重。
  • 阻止与线粒体功能相关的转录物减少，维持 ATP 含量，并减少由阿霉素治疗引起的心脏氧化应激。

文献信息

• Phenyl-and aminophenyl-alkylsulfonamide and urea derivatives, their preparation and their use as alpha1A/1L adrenoceptor agonists
  申请人：F. HOFFMANN-LA ROCHE AG

  公开号：EP0887346A2

  公开（公告）日：1998-12-30

  The present invention concerns novel compounds represented by the Formula: wherein: A is R1q(R3R60N)m(Z)(NR2)n; m and q are each 0 or 1, with the proviso that when q is 1, m is 0 and when q is 0, m is 1; Z is C=O or SO 2; n is 1 with the proviso that, when Z is C=O, m is 1; X is -NH-, -CH2-, or -OCH2-; Y is 2-imidazoline, 2-oxazoline, 2-thiazoline, or 4-imidazole; R 1 is H, lower alkyl, or phenyl, with the proviso that, when R1 is H, m is 1; R2, R3, R60 are each independently H, lower alkyl, or phenyl; R4, R5, R6, and R7 are each independently hydrogen, lower alkyl, - CF 3, lower alkoxy, halogen, phenyl, lower alkeny, hydroxyl, lower alkylsulfonamido, or lower cycloalkyl, wherein R2 and R7 optionally may be taken together to form alkylene or alkenylene of 2 to 3 atoms in an unsubstituted or optionally substituted 5-or 6-membered ring, wherein the optional substituents on the ring are halo, lower alkyl, or -CN, with the proviso that, when R7 is hydroxyl or lower alkylsulfonamido, then X is not -NH- when Y is 2-imidazoline. The compounds include pharmaceutically acceptable salts of the above. In the above formula A may be, for example, (R1SO2NR2-), (R3R60NSO2NR2-), or (R3R60NCONR2-). The invention also includes the use of the above compounds, and compositions containing them, as alpha 1A/1L agonists in the treatment of various disease states such as urinary incontinence, nasal congestion, priapism, depression, anxiety, dementia, senility, Alzheimer's, deficiencies in attentiveness and cognition, and eating disorders such as obesity, bulimia, and anorexia.

  本发明涉及由式表示的新型化合物： 其中A为R1q(R3R60N)m(Z)(NR2)n；m和q各自为0或1，但当q为1时，m为0，当q为0时，m为1；Z为C=O或SO 2；n为1，但当Z为C=O时，m为1；X为-NH-、-CH2-或-O -；Y 是 2-咪唑啉、2-噁唑啉、2-噻唑啉或 4-咪唑；R 1 是 H、低级烷基或苯基，但当 R1 是 H 时，m 是 1；R2、R3、R60 各自独立地是 H、低级烷基或苯基；R4、R5、R6 和 R7 各自独立地为氢、低级烷基、- CF 3、低级烷氧基、卤素、苯基、低级烯基、羟基、低级烷基磺酰胺基或低级环烷基，其中 R2 和 R7 可任选地结合在一起，在未取代或任选取代的 5 或 6 元环中形成 2 至 3 个原子的亚烷基或烯基、其中环上的任选取代基为卤代、低级烷基或-CN，但当 R7 为羟基或低级烷基磺酰胺基时，当 Y 为 2-咪唑啉时，X 不是-NH-。化合物包括上述化合物的药学上可接受的盐。在上式中，A 例如可以是 (R1SO2NR2-)、(R3R60NSO2NR2-) 或 (R3R60NCONR2-)。本发明还包括上述化合物和含有它们的组合物作为α1A/1L激动剂在治疗各种疾病状态中的用途，如尿失禁、鼻塞、妄想症、抑郁症、焦虑症、痴呆症、衰老症、老年痴呆症、注意力和认知能力不足，以及饮食失调症，如肥胖症、贪食症和厌食症。
• β−３−アドレノセプターアゴニスト及びα−アゴニストから成る医薬組成物
  申请人：ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング

  公开号：JP2007509897A

  公开（公告）日：2007-04-19

  本発明は、αアゴニストとβ-3-アドレノセプターアゴニストを含有する、膀胱の機能不全を治療するための新規な組合せに関する。

  本发明涉及一种治疗膀胱功能障碍的新型组合物，其中包含一种α受体激动剂和一种β-3-肾上腺素受体激动剂。
• Alpha-1-adrenergic receptor agonist therapy
  申请人：The Regents of the University of California

  公开号：US11213514B2

  公开（公告）日：2022-01-04

  Presented herein, inter alia, are novel methods of treating heart diseases.

  本文特别介绍了治疗心脏病的新方法。
• Stabilized fromulations comprising hydrolytically unstable compositions
  申请人：——

  公开号：US20020086057A1

  公开（公告）日：2002-07-04

  This invention relates to new stable oral pharmaceutical formulations prepared by covering an nucleus formed by a core with a first hydrophobic polymer layer, a second layer coating the first layer, wherein said second layer comprises one or more labile pharmaceutical compounds in one or more acceptable hydrophobic excipients, and an optional third enteric polymer layer.

  本发明涉及一种新型稳定口服药物制剂，其制备方法是在由核心形成的核上覆盖第一层疏水性聚合物层、包覆第一层的第二层，其中所述第二层包括一种或多种可接受的疏水性赋形剂中的一种或多种易变药物化合物，以及任选的第三层肠道聚合物层。
• Pharmaceutical composition consisting of a beta-3-adrenoceptor agonist and alpha-agonist
  申请人：Michel Martin

  公开号：US20050154041A1

  公开（公告）日：2005-07-14

  This invention describes a new combination for the treatment of functional bladder disorders which comprises alpha agonists and a beta-3-adrenoceptor agonist.

  本发明描述了一种治疗功能性膀胱失调的新组合，其中包括α-激动剂和β-3-肾上腺素受体激动剂。