8-chloro-2-(4-fluorophenyl)-2,7-naphthyridin-1(2H)-one

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二氮杂萘
• 英文名称: 8-chloro-2-(4-fluorophenyl)-2,7-naphthyridin-1(2H)-one
• 英文别名: 8-Chloro-2-(4-fluorophenyl)-2,7-naphthyridin-1-one；8-chloro-2-(4-fluorophenyl)-2,7-naphthyridin-1-one
• 化学式: C₁₄H₈ClFN₂O
• 分子量: 274.682
• InChiKey: KNKQPAQDDPTLIT-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.1
• 重原子数：
  19
• 可旋转键数：
  1
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.0
• 拓扑面积：
  33.2
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  3

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  8-chloro-2-(4-fluorophenyl)-2,7-naphthyridin-1(2H)-one 在 tris-(dibenzylideneacetone)dipalladium(0) 、 1-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶 、 碘苯二乙酸 、 1,3-双(二苯基膦)丙烷 、 sodium t-butanolate 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 二氯甲烷 、 乙腈 为溶剂， 反应 9.0h， 生成 8-((4-((2-amino-3-chloropyridin-4-yl)oxy)-3-fluorophenyl)amino)-2-(4-fluorophenyl)-2,7-naphthyridin-1(2H)-one
  参考文献：
  名称：

  2,7-naphthyridinone-based MET kinase inhibitors: A promising novel scaffold for antitumor drug development

  摘要：

  As part of our effort to develop new molecular targeted antitumor drug, a novel 2,7-naphthyridone-based MET kinase inhibitor, 8-((4-((2-amino-3-chloropyridin-4-yl)oxy)- 3-fluorophenyl)amino)-2-(4-fluorophenyl)-2,7-naphthyridin-1(2H)-one (13f), was identified. Knowledge of the binding mode of BMS-777607 in MET led to the design of new inhibitors that utilize novel 2,7-naphthyridone scaffold to conformationally restrain the key pharmacophoric groups (block C). Detailed SAR studies resulted in the discovery of a new MET inhibitor 13f, displaying favorable in vitro potency and oral bioavailability. More importantly, 13f exhibited excellent in vivo efficacy (tumor growth inhibition/TGI of 114% and 95% in 50 mg/kg, respectively) both in the U-87 MG and HT-29 xenograft models. The favorable drug-likeness of 13f indicated that 2,7-naphthyridinone may be used a promising novel scaffold for antitumor drug development. The preclinical studies of 13f are under way.

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2019.06.033
• 作为产物：
  描述：

  2-羟基-4-甲基吡啶-3-甲腈 在 potassium phosphate 、 copper(l) iodide 、 N,N'-二甲基乙二胺 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 生成 8-chloro-2-(4-fluorophenyl)-2,7-naphthyridin-1(2H)-one
  参考文献：
  名称：

  发现 8-氨基取代的 2-苯基-2,7-萘啶酮衍生物作为新的 c-Kit/VEGFR-2 激酶抑制剂

  摘要：

  我们小组已提出 2,7-萘啶酮支架作为 MET 抑制剂的新型先导结构。为了扩大这种新支架的应用，设计并合成了一系列 8-氨基取代的 2-苯基-2,7-萘啶-1(2H)-one 衍生物。初步生物筛选导致发现了 c-Kit 和 VEGFR-2 激酶抑制剂的新先导。化合物9k表现出优异的c-Kit抑制活性，IC50值为8.5nM，即比化合物3(IC50为329.6nM)强38.8倍。此外，化合物10l 和10r 表现出良好的VEGFR-2 抑制活性，IC50 值分别为56.5 和31.7 nM，即它们比化合物3（IC50 为279.9 nM）强5.0-8.8 倍。分子对接实验进一步深入了解新先导化合物与 c-Kit 和 VEGFR-2 激酶的结合相互作用。在这项研究中，8-氨基取代的 2-苯基-2,7-naphthyridin-1(2H)-one 支架被确定为 c-Kit 和 VEGFR-2 激酶抑制剂的新先导结构。

  DOI：

  10.3390/molecules24244461

文献信息

• 一类2,7-萘啶-1(2H)-酮的合成方法
  申请人：江苏先声药物研究有限公司

  公开号：CN103159757B

  公开（公告）日：2016-04-20

  本发明公开了一类结构如式（I）所示的2,7-萘啶-1(2H)-酮的合成方法。这类化合物是合成作为酪氨酸激酶抑制剂或丝氨酸-苏氨酸激酶抑制剂的一类2,7-萘啶衍生物的关键中间体。
• [EN] 2,7-NAPHTHYRIDINE DERIVATIVE, PREPARATION METHOD THEREFOR AND USE THEREOF<br/>[FR] DÉRIVÉ 2,7-NAPHTHYRIDINE, SON PROCÉDÉ DE PRÉPARATION ET SON UTILISATION
  申请人：JIANGSU SIMCERE PHARMACEUTICAL R & D CO LTD

  公开号：WO2013033981A1

  公开（公告）日：2013-03-14

  本发明公开了一类2,7-萘啶衍生物及其制备方法和应用，其为结构如式（I）所示的化合物、其药学上可接受的等价物或盐。本发明的结构如式（I）所示的化合物对多种激酶活性具有很好的抑制作用，其对c-Met、KDR、c-kit等激酶的半数抑制浓度普遍在10-7mol.L-1以下。同时，本发明实施例中制备的具有式（I）结构的化合物对多种肿瘤细胞的增殖具有抑制作用。另外，本发明还涉及该类化合物的中间体及中间体的制备方法。
• 具有AXL抑制活性的取代三唑化合物
  申请人：[en]NANJING CHIA TAI TIANQING PHARMACEUTICAL CO., LTD.;[zh]南京正大天晴制药有限公司

  公开号：WO2024051667A1

  公开（公告）日：2024-03-14

  公开了式（I）所示的具有AXL抑制活性的取代三唑化合物，其用于治疗和/或预防AXL受体酪氨酸激酶诱发的病症。
• 一类稠环化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用
  申请人：华中师范大学

  公开号：CN104151311B

  公开（公告）日：2017-01-04

  本发明公开了一类稠环化合物或其药学上可接受的盐的制备方法及其应用，该稠环化合物具有式（I）所示结构，该稠环化合物对多种激酶活性具有很好的抑制作用，如其对c‑kit、VEGFR‑2和PDGFR‑β等激酶有良好的抑制活性，而对c‑Met激酶无抑制作用，显示出一定的选择性。同时，采用本发明的方法制备的具有式（I）所示结构的稠环化合物对多种肿瘤细胞的增殖具有抑制作用。
• Efficient Arylation of 2,7-Naphthyridin-1(2<i>H</i>)-one with Diaryliodonium Salts and Discovery of a New Selective MET/AXL Kinase Inhibitor
  作者：Ming-Shu Wang、Hong-Chuang Xu、Yi Gong、Ren-Yu Qu、Lin-Sheng Zhuo、Wei Huang

  DOI：10.1021/acscombsci.0c00074

  日期：2020.9.14

  New 8-chloro-2-phenyl-2,7-naphthyridin-1(2H)-one building blocks bearing diverse substitutes on the 2-phenyl group were synthesized via an efficient diaryliodonium salt-based N-arylation strategy with the advantage of mild conditions, short reaction times, and high yields. A small combinatorial library of 8-amino substituted 2-phenyl-2,7-naphthyridin-1(2H)-one was further conveniently constructed based on the above chlorinated naphthyridinones and substituted aniline. Preliminary biochemical screening resulted in the discovery of the new 2,7-naphthyridonebased MET/AXL kinase inhibitors. More importantly, 17c (IC50,MET of 13.8 nM) or 17e (IC50,AXl of 17.2 nM) and 17i (IC50,AXl of 31.8 nM) can efficient selectively inhibit MET or AXL kinase, respectively, while commercial cabozantinib showed no selectivity. The further exploration of the 8-substituted 2-phenyl-2,7-naphthyridin-1(2H)-one combinatorial library would significantly accelerate the discovery of more potent and selective inhibitors against diverse kinases.