(E)-N,N-diethyl-2-((3-chloro-1,4-dioxo-1,4-dihydronaphthalen-2-yl)methylene)pentanamide

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 萘
• 英文名称: (E)-N,N-diethyl-2-((3-chloro-1,4-dioxo-1,4-dihydronaphthalen-2-yl)methylene)pentanamide
• 英文别名: (2E)-2-[(3-chloro-1,4-dioxonaphthalen-2-yl)methylidene]-N,N-diethylpentanamide
• 化学式: C₂₀H₂₂ClNO₃
• 分子量: 359.853
• InChiKey: TWTUWNVHFKJUEL-OUKQBFOZSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.3
• 重原子数：
  25
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.35
• 拓扑面积：
  54.4
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  3

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (E)-N,N-diethyl-2-((3-chloro-1,4-dioxo-1,4-dihydronaphthalen-2-yl)methylene)pentanamide 、 sodium methylate 以 甲醇 为溶剂， 反应 0.5h， 以96%的产率得到(2E)-2-[(3-methoxy-1,4-dioxo-1,4-dihydronaphthalen-2-yl)methylidene]-N,N-diethylpentanamide
  参考文献：
  名称：

  Ref-1/APE1 Inhibition with Novel Small Molecules Blocks Ocular Neovascularization

  摘要：

  湿性老年性黄斑变性等眼部新生血管疾病是导致失明的主要原因。这些疾病亟需新的疗法。还原氧化因子 1-apurinic/aprimidinic 内切酶 1（Ref-1/APE1）是一个很有吸引力的抗血管生成靶点。这种蛋白质可作为核因子（NF）- κ B 和其他促血管生成转录因子的氧化还原敏感性转录激活剂。现有的一种 Ref-1 功能抑制剂 APX3330 曾显示出抗血管生成作用。在此，我们开发了改进的 APX3330 衍生物，并评估了它们的抗血管生成活性。我们合成了 APX2009 和 APX2014，与 APX3330 相比，它们在 DNA 结合试验中对 Ref-1 功能的抑制作用更强。这两种化合物对人视网膜微血管内皮细胞（HRECs；GI50 APX2009：1.1 μ M，APX2014：110 nM）和猕猴脉络膜内皮细胞（Rf/6a；GI50 APX2009：26 μ M，APX2014：5.0 μ M）均有抗增殖作用。与对照组相比，这两种化合物在中纳摩尔浓度下都能明显降低 HRECs 和 Rf/6a 细胞形成管的能力，并且在划痕伤口试验中都能明显抑制 HREC 和 Rf/6a 细胞的迁移，减少 NF-κ B 的活化和下游靶标。在体内外，APX2009 和 APX2014 分别以低微摩尔浓度和高纳摩尔浓度抑制脉络膜萌芽。在激光诱导的脉络膜新生血管小鼠模型中，腹腔注射APX2009能显著减少病变体积，与药物相比减少了4倍（P < 0.0001，方差分析与邓尼特事后检验），且无明显的眼内或全身毒性。因此，用APX2009和APX2014抑制Ref-1可阻断体外和体内的眼部血管生成，而APX2009是体内治疗脉络膜新生血管的一种有效的全身疗法，从而确立了Ref-1抑制作为眼部新生血管治疗方法的前景。

  DOI：

  10.1124/jpet.118.248088
• 作为产物：
  描述：

  2-丙基丙烯酸 在 草酰氯 、 palladium diacetate 、 potassium carbonate 、 二异丙胺 作用下， 以 二氯甲烷 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 1.75h， 生成 (E)-N,N-diethyl-2-((3-chloro-1,4-dioxo-1,4-dihydronaphthalen-2-yl)methylene)pentanamide
  参考文献：
  名称：

  Ref-1/APE1 Inhibition with Novel Small Molecules Blocks Ocular Neovascularization

  摘要：

  湿性老年性黄斑变性等眼部新生血管疾病是导致失明的主要原因。这些疾病亟需新的疗法。还原氧化因子 1-apurinic/aprimidinic 内切酶 1（Ref-1/APE1）是一个很有吸引力的抗血管生成靶点。这种蛋白质可作为核因子（NF）- κ B 和其他促血管生成转录因子的氧化还原敏感性转录激活剂。现有的一种 Ref-1 功能抑制剂 APX3330 曾显示出抗血管生成作用。在此，我们开发了改进的 APX3330 衍生物，并评估了它们的抗血管生成活性。我们合成了 APX2009 和 APX2014，与 APX3330 相比，它们在 DNA 结合试验中对 Ref-1 功能的抑制作用更强。这两种化合物对人视网膜微血管内皮细胞（HRECs；GI50 APX2009：1.1 μ M，APX2014：110 nM）和猕猴脉络膜内皮细胞（Rf/6a；GI50 APX2009：26 μ M，APX2014：5.0 μ M）均有抗增殖作用。与对照组相比，这两种化合物在中纳摩尔浓度下都能明显降低 HRECs 和 Rf/6a 细胞形成管的能力，并且在划痕伤口试验中都能明显抑制 HREC 和 Rf/6a 细胞的迁移，减少 NF-κ B 的活化和下游靶标。在体内外，APX2009 和 APX2014 分别以低微摩尔浓度和高纳摩尔浓度抑制脉络膜萌芽。在激光诱导的脉络膜新生血管小鼠模型中，腹腔注射APX2009能显著减少病变体积，与药物相比减少了4倍（P < 0.0001，方差分析与邓尼特事后检验），且无明显的眼内或全身毒性。因此，用APX2009和APX2014抑制Ref-1可阻断体外和体内的眼部血管生成，而APX2009是体内治疗脉络膜新生血管的一种有效的全身疗法，从而确立了Ref-1抑制作为眼部新生血管治疗方法的前景。

  DOI：

  10.1124/jpet.118.248088

文献信息

• [EN] TARGETING OCULAR DISEASES WITH NOVEL APE1/REF-1 INHIBITORS<br/>[FR] CIBLAGE DE MALADIES OCULAIRES AVEC DE NOUVEAUX INHIBITEURS APE1/REF-1
  申请人：UNIV INDIANA RES & TECH CORP

  公开号：WO2019157163A1

  公开（公告）日：2019-08-15

  [(2E)-2-[(3-methoxy-1,4-dioxo-1,4-dihydronaphthalen-2-yl)methylidene]-N,N-diethylpentanamide] (APX2009) and (2E)-2-[(3-methoxy-1,4-dioxo-1,4-dihydronapthalen -2-yl)methylidene]-N-methoxypentanamide] (APX2014) for inhibiting ocular diseases are disclosed herein.

  本文披露了用于抑制眼部疾病的[(2E)-2-[(3-甲氧基-1,4-二氧杂-1,4-二氢萘-2-基)甲亚甲基]-N,N-二乙基戊酰胺]（APX2009）和[(2E)-2-[(3-甲氧基-1,4-二氧杂-1,4-二氢萘-2-基)甲亚甲基]-N-甲氧基戊酰胺]（APX2014）。
• Compounds, compositions and methods for treating oxidative DNA damage disorders
  申请人：Indiana University Research and Technology Corporation

  公开号：US11160770B2

  公开（公告）日：2021-11-02

  Compounds, compositions, and formulations, and accompanying methods useful for treating disorders arising from oxidative DNA damage, including oxidative DNA damage resulting from ionizing radiation or other therapy are described herein.

  本文描述了用于治疗氧化 DNA 损伤引起的疾病（包括电离辐射或其他疗法导致的氧化 DNA 损伤）的化合物、组合物和制剂，以及相应的方法。
• EP3749633A1
  申请人：——

  公开号：EP3749633A1

  公开（公告）日：2020-12-16
• COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING OXIDATIVE DNA DAMAGE DISORDERS
  申请人：Kelley Mark R.

  公开号：US20140128398A1

  公开（公告）日：2014-05-08

  Compounds, compositions, and formulations, and accompanying methods useful for treating disorders arising from oxidative DNA damage, including oxidative DNA damage resulting from ionizing radiation or other therapy are described herein.
• Compounds, Compositions and Methods for Treating Oxidative DNA Damage Disorders
  申请人：Indiana University and Research Technology Corporation

  公开号：US20160166521A1

  公开（公告）日：2016-06-16

  Compounds, compositions, and formulations, and accompanying methods useful for treating disorders arising from oxidative damage, including oxidative DNA damage resulting from ionizing radiation or other therapy are described.