(E)−3‐{4‐[8‐fluoro‐4‐(4‐hydroxyphenyl)‐2,3‐dihydrobenzo[b]oxepin‐5‐yl]phenyl}acrylic acid

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯丙烷和聚酮 - 二苯乙烯类
• 英文名称: (E)−3‐{4‐[8‐fluoro‐4‐(4‐hydroxyphenyl)‐2,3‐dihydrobenzo[b]oxepin‐5‐yl]phenyl}acrylic acid
• 英文别名: (E)-3-[4-[8-fluoro-4-(4-hydroxyphenyl)-2,3-dihydro-1-benzoxepin-5-yl]phenyl]prop-2-enoic acid
• 化学式: C₂₅H₁₉FO₄
• 分子量: 402.422
• InChiKey: LXTPJGLETQTADQ-KGVSQERTSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.8
• 重原子数：
  30
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.08
• 拓扑面积：
  66.8
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (E)−3‐{4‐[8‐fluoro‐4‐(4‐hydroxyphenyl)‐2,3‐dihydrobenzo[b]oxepin‐5‐yl]phenyl}acrylic acid 、 乙胺盐酸盐 在 1-羟基苯并三唑 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 、 三乙胺 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 反应 0.17h， 以40%的产率得到(E)-N-ethyl-3-(4-(8-fluoro-4-(4-hydroxyphenyl)-2,3-dihydrobenzo[b]oxepin-5-yl)phenyl)acrylamide
  参考文献：
  名称：

  具有亚型特异性 ERα 和 ERβ 活性的苯并塞平型选择性雌激素受体 (ER) 调节剂和下调剂的先导优化

  摘要：

  雌激素受体 α (ERα) 是他莫昔芬 ( 2a ) 和氟维司群 ( 5 )等药物设计的重要目标。合成了三个系列的基于苯并氧杂环酯支架结构的 ER 配体：系列 I 含有丙烯酸，系列 II 具有丙烯酰胺，系列 III 具有饱和羧酸取代基。这些化合物被证明是具有纳摩尔 IC 50结合值的 ER 的高亲和力配体。I 系列丙烯酸配体通常具有 ERα 选择性。特别是化合物13e以苯基五-2,4-二烯酸取代基为特征的研究表明，在 MCF-7 乳腺癌细胞中具有抗增殖和下调 ERα 和 ERβ 表达的作用。有趣的是，从系列 III 中，苯氧基丁酸衍生化合物22不具有抗增殖作用，并且选择性下调 ERβ。进行了苯并恶平配体的对接研究。化合物13e是作为临床相关 SERD 开发的有前景的先导物，而化合物22将成为有助于阐明 ERβ 在癌细胞中作用的有用实验探针。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.6b01917
• 作为产物：
  描述：

  8-fluoro-2,3-dihydrobenzo[b]oxepin-5-yl trifluoromethanesulfonate 在 四(三苯基膦)钯 、 sodium carbonate 、 pyridinium hydrobromide perbromide 、 sodium hydroxide 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙醇 、 二氯甲烷 、 水 为溶剂， 反应 46.0h， 生成 (E)−3‐{4‐[8‐fluoro‐4‐(4‐hydroxyphenyl)‐2,3‐dihydrobenzo[b]oxepin‐5‐yl]phenyl}acrylic acid
  参考文献：
  名称：

  开发异二聚体雌激素受体α拮抗剂以同时靶向配体和共激活剂结合位点

  摘要：

  三分之一的乳腺癌患者在内分泌治疗后 15 年内会出现复发性癌症。值得注意的是，激素抵抗状态下的肿瘤生长仍然依赖于雌激素受体α（ERα）和上调的共激活剂之间的相互作用。在此，我们建议同时靶向 ERα 上的主要配体结合位点 (LBS) 和共激活剂结合位点 (CABS) 是克服乳腺癌突变驱动耐药性的一种有前途的替代治疗策略。我们合成了两个系列连接LBS-结合剂( E )−3-{4-[8-氟-4-(4-羟基苯基)-2,3-二氢苯并[ b ]oxepin-5-基]苯基}的化合物丙烯酸8与共激活剂结合位点抑制剂（CBI）4,6-双（异丁基（甲基）氨基）嘧啶或3-（5-甲氧基-1H-苯并[ d ]咪唑-2-基）丙酸通过共价连接。在荧光素酶报告基因测定中，最具活性的苯并氧杂平-嘧啶缀合物31显示出对雌二醇诱导的反式激活的强烈抑制作用（IC 50  = 18.2 nM (ERα) 和 61.7 nM (ERβ)），并且在

  DOI：

  10.1002/ardp.202200638

文献信息

• Lead Optimization of Benzoxepin-Type Selective Estrogen Receptor (ER) Modulators and Downregulators with Subtype-Specific ERα and ERβ Activity
  作者：Niamh M. O’Boyle、Irene Barrett、Lisa M. Greene、Miriam Carr、Darren Fayne、Brendan Twamley、Andrew J. S. Knox、Niall O. Keely、Daniela M. Zisterer、Mary J. Meegan

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.6b01917

  日期：2018.1.25

  tamoxifen (2a) and fulvestrant (5). Three series of ER-ligands based on the benzoxepin scaffold structure were synthesized: series I containing an acrylic acid, series II with an acrylamide, and series III with a saturated carboxylic acid substituent. These compounds were shown to be high affinity ligands for the ER with nanomolar IC50 binding values. Series I acrylic acid ligands were generally ERα selective

  雌激素受体 α (ERα) 是他莫昔芬 ( 2a ) 和氟维司群 ( 5 )等药物设计的重要目标。合成了三个系列的基于苯并氧杂环酯支架结构的 ER 配体：系列 I 含有丙烯酸，系列 II 具有丙烯酰胺，系列 III 具有饱和羧酸取代基。这些化合物被证明是具有纳摩尔 IC 50结合值的 ER 的高亲和力配体。I 系列丙烯酸配体通常具有 ERα 选择性。特别是化合物13e以苯基五-2,4-二烯酸取代基为特征的研究表明，在 MCF-7 乳腺癌细胞中具有抗增殖和下调 ERα 和 ERβ 表达的作用。有趣的是，从系列 III 中，苯氧基丁酸衍生化合物22不具有抗增殖作用，并且选择性下调 ERβ。进行了苯并恶平配体的对接研究。化合物13e是作为临床相关 SERD 开发的有前景的先导物，而化合物22将成为有助于阐明 ERβ 在癌细胞中作用的有用实验探针。
• Development of heterodimeric estrogen receptor alpha antagonists to target simultaneously the ligand and coactivator binding site
  作者：Nikolas Hörmann、Christina Kalchschmid、Patricia Grabher、Isabella Grassmayr、Paul Kapitza、Teresa Kaserer、Ronald Gust

  DOI：10.1002/ardp.202200638

  日期：2023.7

  hormone-refractory state still relies on the interaction between estrogen receptor alpha (ERα) and upregulated coactivators. Herein, we suggest that simultaneous targeting of the primary ligand binding site (LBS) and the coactivator binding site (CABS) at ERα represents a promising alternative therapeutic strategy to overcome mutation-driven resistance in breast cancer. We synthesized two series of compounds

  三分之一的乳腺癌患者在内分泌治疗后 15 年内会出现复发性癌症。值得注意的是，激素抵抗状态下的肿瘤生长仍然依赖于雌激素受体α（ERα）和上调的共激活剂之间的相互作用。在此，我们建议同时靶向 ERα 上的主要配体结合位点 (LBS) 和共激活剂结合位点 (CABS) 是克服乳腺癌突变驱动耐药性的一种有前途的替代治疗策略。我们合成了两个系列连接LBS-结合剂( E )−3-4-[8-氟-4-(4-羟基苯基)-2,3-二氢苯并[ b ]oxepin-5-基]苯基}的化合物丙烯酸8与共激活剂结合位点抑制剂（CBI）4,6-双（异丁基（甲基）氨基）嘧啶或3-（5-甲氧基-1H-苯并[ d ]咪唑-2-基）丙酸通过共价连接。在荧光素酶报告基因测定中，最具活性的苯并氧杂平-嘧啶缀合物31显示出对雌二醇诱导的反式激活的强烈抑制作用（IC 50  = 18.2 nM (ERα) 和 61.7 nM (ERβ)），并且在