利美尼啶 | 54187-04-1

• 物质功能分类: 原料药 - 循环系统用药 - 抗高血压病药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 唑啉类
• 中文名称: 利美尼啶
• 中文别名: N-(双环丙基甲基)-4,5-二氢-2-噁唑胺；瑞曼尼定；利美尼定
• 英文名称: rilmenidine
• 英文别名: (N-dicyclopropylmethyl)amino-2-oxazoline；dicyclopropylmethyl-(4,5-dihydro-oxazol-2-yl)-amine；N-(dicyclopropylmethyl)-4,5-dihydrooxazol-2-amine；N-(dicyclopropylmethyl)-4,5-dihydro-2-oxazolamine；2-(dicyclopropylmethylamino) oxazoline；N-(dicyclopropylmethyl)-4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-amine
• CAS: 54187-04-1
• 化学式: C₁₀H₁₆N₂O
• mdl: MFCD00865924
• 分子量: 180.25
• InChiKey: CQXADFVORZEARL-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  106-107°
• 沸点：
  355.5±9.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.45±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  H2O: 7.3 mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.2
• 重原子数：
  13
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.9
• 拓扑面积：
  33.6
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  2

安全信息

• 安全说明：
  S22,S24/25
• WGK Germany：
  3
• RTECS号：
  RP7207400
• 海关编码：
  2934999090
• 储存条件：
  存储于-20°C环境中

制备方法与用途

生物活性

Rilmenidine 是一种新型抗高血压药物，也是口服活性选择性 I1 咪唑啉受体 (I1 imidazoline receptor) 激动剂，同时是一种 α2 肾上腺素受体激动剂。研究表明，Rilmenidine 通过减少交感神经过度活跃而产生中枢作用，并在肾脏中抑制 Na+/H+ 反向转运以发挥作用。此外，它还能调节白血病细胞增殖，刺激促凋亡蛋白 Bax 的表达，从而诱导人白血病 K562 细胞线粒体通路的紊乱和凋亡。

体外研究

Rilmenidine 提供了与利尿剂、β-阻滞剂、钙通道阻滞剂及血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂相当的降压效果。在体外实验中，25 至 100 μM 浓度的 Rilmenidine 在 24 小时内能够显著抑制 K562 细胞的增殖。

细胞活力测定

• 细胞系: K562 细胞
• 浓度: 25, 50, 100 μM
• 孵育时间: 24 小时
• 结果: 剂量依赖性地抑制了 K562 细胞集落的形成。

体内研究

在实验中，通过腹腔注射给予 N171-82Q 遗传修饰小鼠 Rilmenidine 治疗 (每周四次)，从 12 周龄至 22 周龄，显著改善了前肢抓握力和所有四肢的抓握力。此外，Rilmenidine 还能降低突变亨廷顿蛋白的水平。

化学性质

• 结晶: 从己烷结晶，熔点 106～107℃
• 磷酸利美尼定 (Rilmenidine Phosphate): C10H16N2O·H3PO4，pKa 值为 9.3。水中溶解度约为 19% W/V；甲醇中溶解度约为 7% W/V；氯仿和乙醇中的溶解度均为 0.7% W/V。
• 急性毒性: 小鼠和大鼠经口给药的半数致死剂量（LD50）分别为 375 mg/kg 和 295 mg/kg。

用途

Rilmenidine 是一种恶唑啉类抗高血压药物。在常用剂量下无镇静作用，对血糖、血脂和肾功能没有明显不良影响。主要用于治疗高血压。

生产方法

• 方法1: 化合物(I)与氯甲酸苯酯反应得化合物(II)，再与氨基乙醇反应得到化合物(Ⅲ)，最后用二氯亚砜氯化得化合物(Ⅳ)，环合即得利美尼定。
• 方法2: 化合物(I)与氯乙基异氰酸酯作用，直接获得的化合物(Ⅳ)，然后环合成利美尼定。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  1-(2-氯乙基)-3-(二环丙基甲基)脲 在 乙醚 、 氨 、 水 、 利美尼啶 、 1-(2-氯乙基)-3-(二环丙基甲基)脲 作用下， 以 水 为溶剂， 反应 2.0h， 生成 利美尼啶
  参考文献：
  名称：

  2-Amino oxazolines and process for making the same

  摘要：

  本发明涉及置换在氮杂环上2位的环丙基甲基胺，以提供新的化合物，其化学式为##STR1## 其中A为氧、硫或氮; 一般情况下，其他“R”变量为氢、低烷基、环丙基或低烷基取代的环丙基; n为0至3的数字，包括其酸加成盐。这些化合物是心血管药物，能够抑制中枢神经系统。它们的效果包括催眠、镇痛和神经调节。它们可以用作降压药物。

  公开号：

  US04102890A1
• 作为试剂：
  描述：

  1-(2-氯乙基)-3-(二环丙基甲基)脲 在 乙醚 、 氨 、 水 、 利美尼啶 、 1-(2-氯乙基)-3-(二环丙基甲基)脲 作用下， 以 水 为溶剂， 反应 2.0h， 生成 利美尼啶
  参考文献：
  名称：

  2-Amino oxazolines and process for making the same

  摘要：

  本发明涉及置换在氮杂环上2位的环丙基甲基胺，以提供新的化合物，其化学式为##STR1## 其中A为氧、硫或氮; 一般情况下，其他“R”变量为氢、低烷基、环丙基或低烷基取代的环丙基; n为0至3的数字，包括其酸加成盐。这些化合物是心血管药物，能够抑制中枢神经系统。它们的效果包括催眠、镇痛和神经调节。它们可以用作降压药物。

  公开号：

  US04102890A1

文献信息

• [EN] NOVEL CYCLIC BENZIMIDAZOLE DERIVATIVES USEFUL ANTI-DIABETIC AGENTS<br/>[FR] NOUVEAUX AGENTS ANTIDIABÉTIQUES UTILES AVEC DES DÉRIVÉS DE BENZIMIDAZOLE CYCLIQUES
  申请人：MERCK SHARP & DOHME

  公开号：WO2010051176A1

  公开（公告）日：2010-05-06

  Novel compounds of the structural formula (I) are activators of AMP-protein kinase and are useful in the treatment, prevention and suppression of diseases mediated by the AMPK-activated protein kinase. The compounds of the present invention are useful in the treatment of Type 2 diabetes, hyperglycemia, metabolic syndrome, obesity, hypercholesterolemia, and hypertension.

  结构式（I）的新化合物是AMP-蛋白激酶的激活剂，可用于治疗、预防和抑制由AMPK激活的蛋白激酶介导的疾病。本发明的化合物对于治疗2型糖尿病、高血糖、代谢综合征、肥胖、高胆固醇血症和高血压是有用的。
• DIARYLMETHYLAMIDE DERIVATIVE HAVING ANTAGONISTIC ACTIVITY ON MELANIN-CONCENTRATING HORMONE RECEPTOR
  申请人：Banyu Pharmaceutical Co., Ltd.

  公开号：EP2272841A1

  公开（公告）日：2011-01-12

  [Problem] To provide a melanin-concentrating hormone receptor antagonist useful as a pharmaceutical agent for central diseases, circulatory diseases, and metabolic diseases. [Means for Resolution] Provided is a diarylmethylamide derivative represented by formula (I): Wherein R1a, R1b, R2a, R2b, R3a, and R3b independently represent a hydrogen atom or the like, R4 represents a hydrogen atom, C1-6 alkyl, or the like, R5 represents a hydrogen atom or the like, Z represents C1-6 alkyl or the like, or R4 and Z together form a 4- to 6-membered nitrogen-containing hetero ring, Y1 represents H or the like, Y2 represents H, or Y1 and Y2 together form - O-CH2-, W represents C, SO, or the like, Ar1 represents 6-membered aryl or the like, Ar2 represents 6-membered aryl or the like, and ring A represents a benzene ring, a pyridine ring, or the like.

  [问题] 提供一种对黑色素浓缩激素受体拮抗剂，用作中枢疾病、循环疾病和代谢疾病的药用制剂。 [解决方法] 提供一种由式(I)表示的二芳基甲酰胺衍生物： 其中R1a、R1b、R2a、R2b、R3a和R3b独立地表示氢原子或类似物，R4表示氢原子、C1-6烷基或类似物，R5表示氢原子或类似物，Z表示C1-6烷基或类似物，或者R4和Z一起形成一个含氮杂环的4-至6-成员环，Y1表示H或类似物，Y2表示H，或者Y1和Y2一起形成-O-CH2-，W表示C、SO或类似物，Ar1表示6-成员芳基或类似物，Ar2表示6-成员芳基或类似物，环A表示苯环、吡啶环或类似物。
• Heterocycles as nicotinic acid receptor agonists for the treatment of dyslipidemia
  申请人：Palani Anandan

  公开号：US20060264489A1

  公开（公告）日：2006-11-23

  A compound having the general structure of Formula (I): or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, ester, or tautomer thereof, wherein: Q is selected from the group consisting of: and L is selected from the group consisting of: or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, ester, or tautomer thereof, are useful in treating diseases, disorders, or conditions such as metabolic syndrome and dyslipidemia.

  具有通式（I）的一种化合物： 或其药学上可接受的盐、溶剂化合物、酯或互变异构体，其中： Q选自以下群组： 和 L选自以下群组： 或其药学上可接受的盐、溶剂化合物、酯或互变异构体，可用于治疗代谢综合征和血脂异常等疾病、疾患或症状。
• DIARYL KETIMINE DERIVATIVE HAVING ANTAGONISM AGAINST MELANIN-CONCENTRATING HORMONE RECEPTOR
  申请人：Ando Makoto

  公开号：US20100324049A1

  公开（公告）日：2010-12-23

  [Problems] To provide an antagonist of a melanin-concentrating hormone receptor, which is useful as a medicine for a central nervous system disease, a cardiovascular disease or a metabolic disease. [Means for Solving Problems] The antagonist comprises, as an active ingredient, a compound represented by the formula (I) wherein R 1a and R 1b independently represent a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group; R 2a , R 2b , R 3a and R 3b independently represent a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group, or the like; Y represents H or —OH; Z represents —OR 8 , or the like; R 8 represents a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group which may have a substituent, or the like; R 9a and R 9b independently represent a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group, or the like; Ar 1 represents an aromatic carbon ring group, or an aromatic heteroring group; Ar 2 represents a group produced by removing two hydrogen atoms from an aromatic carbon ring, or the like; and the ring group A represents an unsaturated heteroring group.

  [问题] 提供一种黑素浓集激素受体的拮抗剂，该拮抗剂作为治疗中枢神经系统疾病、心血管疾病或代谢疾病的药物是有用的。 [解决问题的手段] 该拮抗剂包含作为活性成分的以下公式（I）所示的化合物： 其中 R1a 和 R1b 分别独立代表一个氢原子或一个C1-6烷基团；R2a、R2b、R3a 和 R3b 分别独立代表一个氢原子、一个C1-6烷基团或类似物；Y代表H或—OH；Z代表—OR8，或类似物；R8代表一个氢原子、一个可能含有取代基的C1-6烷基团或类似物；R9a和R9b分别独立代表一个氢原子、一个C1-6烷基团或类似物；Ar1代表一个芳香碳环族或芳香杂环族；Ar2代表通过从一个芳香碳环中移除两个氢原子而得到的族或类似物；而环族A代表一个不饱和杂环族。
• Heterocycle-substituted 3-alkyl azetidine derivatives
  申请人：Baker K. Robert

  公开号：US20070123505A1

  公开（公告）日：2007-05-31

  Novel compounds of the structural formula (I) are antagonists and/or inverse agonists of the Cannabinoid-1 (CB1) receptor and are useful in the treatment, prevention and suppression of diseases mediated by the CB1 receptor. The compounds of the present invention are useful as centrally acting drugs in the treatment of psychosis, memory deficits, cognitive disorders, Alzheimer's disease, migraine, neuropathy, neuro-inflammatory disorders including multiple sclerosis and Guillain-Barre syndrome and the inflammatory sequelae of viral encephalitis, cerebral vascular accidents, and head trauma, anxiety disorders, stress, epilepsy, Parkinson's disease, movement disorders, and schizophrenia. The compounds are also useful for the treatment of substance abuse disorders, the treatment of obesity or eating disorders, as well as the treatment of asthma, constipation, chronic intestinal pseudo-obstruction, cirrhosis of the liver, non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD), and non-alcoholic steatohepatitis (NASH).

  结构式（I）的新化合物是大麻素-1（CB1）受体的拮抗剂和/或逆向激动剂，并且在治疗、预防和抑制由CB1受体介导的疾病方面具有用处。本发明的化合物在治疗精神病、记忆缺陷、认知障碍、阿尔茨海默病、偏头痛、神经病、神经炎症性疾病（包括多发性硬化症和吉兰-巴雷综合征）、病毒性脑炎、脑血管意外和头部创伤的炎症后遗症、焦虑症、压力、癫痫、帕金森病、运动障碍和精神分裂症中作为中枢作用药物具有用处。这些化合物还可用于治疗物质滥用障碍、肥胖或进食障碍的治疗，以及治疗哮喘、便秘、慢性肠道假性梗阻、肝硬化、非酒精性脂肪肝病（NAFLD）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。