tert-butyl (1-(benzo[d]oxazol-2-yl)piperidin-3-yl)methylcarbamate

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 苯并恶唑类
• 英文名称: tert-butyl (1-(benzo[d]oxazol-2-yl)piperidin-3-yl)methylcarbamate
• 英文别名: Tert-butyl ((1-(benzo[d]oxazol-2-yl)piperidin-3-yl)methyl)carbamate；tert-butyl N-[[1-(1,3-benzoxazol-2-yl)piperidin-3-yl]methyl]carbamate
• 化学式: C₁₈H₂₅N₃O₃
• 分子量: 331.415
• InChiKey: ORJHQELBHBKGAT-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.7
• 重原子数：
  24
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.56
• 拓扑面积：
  67.6
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  tert-butyl (1-(benzo[d]oxazol-2-yl)piperidin-3-yl)methylcarbamate 在 三氟乙酸 、 盐酸 作用下， 以 二氯甲烷 、 乙酸乙酯 为溶剂， 反应 2.0h， 生成 (1-(benzo[d]oxazol-2-yl)piperidin-3-yl)methanaminium chloride
  参考文献：
  名称：

  基于晶体结构的抑制剂优化的魔力：具有皮摩尔亲和力和体内活性的丁酰胆碱酯酶抑制剂的开发

  摘要：

  大脑中丁酰胆碱酯酶（BChE）的酶活性随阿尔茨海默氏病的发展而增加，因此将BChE归类为晚期阿尔茨海默氏病的有希望的药物靶标。我们使用基于结构的药物发现方法来开发有效的，选择性的和可逆的人类BChE抑制剂。最有效的化合物3由于与阳离子B相互作用强，因此与BChE具有皮摩尔的抑制常数，这是由其与人BChE的复合物的晶体结构解析得出的。另外，化合物3离体抑制BChE并且是无细胞毒性的。体外药代动力学实验表明，化合物3具有高蛋白结合性，高渗透性和代谢稳定性。最后，化合物3跨越血脑屏障，并且在东pol碱痴呆模型中改善了小鼠的记忆，认知功能和学习能力。因此，化合物3是用于开发减轻晚期阿尔茨海默氏病患者的胆碱能功能减退症状的药物的有希望的先进先导化合物。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.7b01086
• 作为产物：
  描述：

  3-哌啶甲酰胺 在 lithium aluminium tetrahydride 、 palladium hydroxide, 20 wt% on carbon 、 三乙胺 、 环己烯 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 87.0h， 生成 tert-butyl (1-(benzo[d]oxazol-2-yl)piperidin-3-yl)methylcarbamate
  参考文献：
  名称：

  基于晶体结构的抑制剂优化的魔力：具有皮摩尔亲和力和体内活性的丁酰胆碱酯酶抑制剂的开发

  摘要：

  大脑中丁酰胆碱酯酶（BChE）的酶活性随阿尔茨海默氏病的发展而增加，因此将BChE归类为晚期阿尔茨海默氏病的有希望的药物靶标。我们使用基于结构的药物发现方法来开发有效的，选择性的和可逆的人类BChE抑制剂。最有效的化合物3由于与阳离子B相互作用强，因此与BChE具有皮摩尔的抑制常数，这是由其与人BChE的复合物的晶体结构解析得出的。另外，化合物3离体抑制BChE并且是无细胞毒性的。体外药代动力学实验表明，化合物3具有高蛋白结合性，高渗透性和代谢稳定性。最后，化合物3跨越血脑屏障，并且在东pol碱痴呆模型中改善了小鼠的记忆，认知功能和学习能力。因此，化合物3是用于开发减轻晚期阿尔茨海默氏病患者的胆碱能功能减退症状的药物的有希望的先进先导化合物。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.7b01086

文献信息

• Structure-based development of nitroxoline derivatives as potential multifunctional anti-Alzheimer agents
  作者：Damijan Knez、Boris Brus、Nicolas Coquelle、Izidor Sosič、Roman Šink、Xavier Brazzolotto、Janez Mravljak、Jacques-Philippe Colletier、Stanislav Gobec

  DOI：10.1016/j.bmc.2015.06.010

  日期：2015.8

  Tremendous efforts have been dedicated to the development of effective therapeutics against Alzheimer's disease, which represents the most common debilitating neurodegenerative disease. Multifunctional agents are molecules designed to have simultaneous effects on different pathological processes. Such compounds represent an emerging strategy for the development of effective treatments against Alzheimer's disease. Here, we report on the synthesis and biological evaluation of a series of nitroxoline-based analogs that were designed by merging the scaffold of 8-hydroxyquinoline with that of a known selective butyrylcholinesterase inhibitor that has promising anti-Alzheimer properties. Most strikingly, compound 8g inhibits self-induced aggregation of the amyloid beta peptide (A beta(1-42)), inhibits with sub-micromolar potency butyrylcholinesterase (IC50 = 215 nM), and also selectively complexes Cu2+. Our study thus designates this compound as a promising multifunctional agent for therapeutic treatment of Alzheimer's disease. The crystal structure of human butyrylcholinesterase in complex with compound 8g is also solved, which suggests ways to further optimize compounds featuring the 8-hydroxyquinoline scaffold. (C) 2015 Elsevier Ltd. All rights reserved.
• The Magic of Crystal Structure-Based Inhibitor Optimization: Development of a Butyrylcholinesterase Inhibitor with Picomolar Affinity and in Vivo Activity
  作者：Urban Košak、Boris Brus、Damijan Knez、Simon Žakelj、Jurij Trontelj、Anja Pišlar、Roman Šink、Marko Jukič、Marko Živin、Adrian Podkowa、Florian Nachon、Xavier Brazzolotto、Jure Stojan、Janko Kos、Nicolas Coquelle、Kinga Sałat、Jacques-Philippe Colletier、Stanislav Gobec

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.7b01086

  日期：2018.1.11

  Alzheimer’s disease. We used structure-based drug discovery approaches to develop potent, selective, and reversible human BChE inhibitors. The most potent, compound 3, had a picomolar inhibition constant versus BChE due to strong cation−π interactions, as revealed by the solved crystal structure of its complex with human BChE. Additionally, compound 3 inhibits BChE ex vivo and is noncytotoxic. In vitro pharmacokinetic

  大脑中丁酰胆碱酯酶（BChE）的酶活性随阿尔茨海默氏病的发展而增加，因此将BChE归类为晚期阿尔茨海默氏病的有希望的药物靶标。我们使用基于结构的药物发现方法来开发有效的，选择性的和可逆的人类BChE抑制剂。最有效的化合物3由于与阳离子B相互作用强，因此与BChE具有皮摩尔的抑制常数，这是由其与人BChE的复合物的晶体结构解析得出的。另外，化合物3离体抑制BChE并且是无细胞毒性的。体外药代动力学实验表明，化合物3具有高蛋白结合性，高渗透性和代谢稳定性。最后，化合物3跨越血脑屏障，并且在东pol碱痴呆模型中改善了小鼠的记忆，认知功能和学习能力。因此，化合物3是用于开发减轻晚期阿尔茨海默氏病患者的胆碱能功能减退症状的药物的有希望的先进先导化合物。