1-(3,3-dimethylbutyl)-3-(2-fluoro-5-((5-fluoro-3-methyl-4-oxo-3,4-dihydroquinazolin-6-yl)amino)-4-methylphenyl)urea

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二氮杂萘
• 英文名称: 1-(3,3-dimethylbutyl)-3-(2-fluoro-5-((5-fluoro-3-methyl-4-oxo-3,4-dihydroquinazolin-6-yl)amino)-4-methylphenyl)urea
• 英文别名: N-(3,3-dimethylbutyl)-N'-{2-fluoro-5-[(5-fluoro-3-methyl-4-oxo-3,4-dihydroquinazolin-6-yl)amino]-4-methylphenyl}urea；1-(3,3-dimethylbutyl)-3-[2-fluoro-5-[(5-fluoro-3-methyl-4-oxoquinazolin-6-yl)amino]-4-methylphenyl]urea
• 化学式: C₂₃H₂₇F₂N₅O₂
• 分子量: 443.496
• InChiKey: LERFSNRPSMKJCV-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.82
• 重原子数：
  32.0
• 可旋转键数：
  5.0
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.35
• 拓扑面积：
  88.05
• 氢给体数：
  3.0
• 氢受体数：
  5.0

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  2-氨基-6-氟苯甲酸 在 盐酸 、 tris(dibenzylideneacetone)dipalladium(0) chloroform complex 、 溴 、 palladium diacetate 、 caesium carbonate 、 三乙胺 、 4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽 、 N-[(dimethylamino)-3-oxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-1-yl-methylene]-N-methylmethanaminium hexafluorophosphate 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 甲醇 、 乙酸乙酯 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 甲苯 为溶剂， 反应 36.0h， 生成 1-(3,3-dimethylbutyl)-3-(2-fluoro-5-((5-fluoro-3-methyl-4-oxo-3,4-dihydroquinazolin-6-yl)amino)-4-methylphenyl)urea
  参考文献：
  名称：

  通过联合治疗靶向 KRAS 突变癌症：5-Fluoro-4-(3H)-quinazolinone Aryl Urea pan-RAF 激酶抑制剂的发现

  摘要：

  对一系列芳基脲 RAF 抑制剂的优化导致了 II 型泛 RAF 抑制剂 GNE-0749 ( 7 ) 的鉴定，其具有氟喹唑啉酮铰链结合基序。通过最大限度地减少对常见极性铰链接触的依赖，这种铰链结合剂可以对 RAF 特异性残基相互作用做出更大的贡献，从而产生精致的激酶选择性。 C5 位点氟的策略性取代有效地掩盖了相邻的极性 NH 官能团，并通过阻碍与更强的分子晶体堆积相关的固态构象来增加溶解度。由此产生的渗透性和溶解度的改善使得口服剂量能够达到7 。 7与 MEK 抑制剂 cobimetinib 组合的体内评估表明，在 KRAS 突变异种移植小鼠模型中具有协同途径抑制和显着的肿瘤生长抑制作用。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.0c02085

文献信息

• Targeting KRAS Mutant Cancers via Combination Treatment: Discovery of a 5-Fluoro-4-(3<i>H</i>)-quinazolinone Aryl Urea pan-RAF Kinase Inhibitor
  作者：Malcolm P. Huestis、Darlene Dela Cruz、Antonio G. DiPasquale、Matthew R. Durk、Charles Eigenbrot、Paul Gibbons、Alberto Gobbi、Thomas L. Hunsaker、Hank La、Dennis H. Leung、Wendy Liu、Shiva Malek、Mark Merchant、John G. Moffat、Christine S. Muli、Christine J. Orr、Brendan T. Parr、Frances Shanahan、Christopher J. Sneeringer、Weiru Wang、Ivana Yen、Jianping Yin、Michael Siu、Joachim Rudolph

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.0c02085

  日期：2021.4.8

  Optimization of a series of aryl urea RAF inhibitors led to the identification of type II pan-RAF inhibitor GNE-0749 (7), which features a fluoroquinazolinone hinge-binding motif. By minimizing reliance on common polar hinge contacts, this hinge binder allows for a greater contribution of RAF-specific residue interactions, resulting in exquisite kinase selectivity. Strategic substitution of fluorine

  对一系列芳基脲 RAF 抑制剂的优化导致了 II 型泛 RAF 抑制剂 GNE-0749 ( 7 ) 的鉴定，其具有氟喹唑啉酮铰链结合基序。通过最大限度地减少对常见极性铰链接触的依赖，这种铰链结合剂可以对 RAF 特异性残基相互作用做出更大的贡献，从而产生精致的激酶选择性。 C5 位点氟的策略性取代有效地掩盖了相邻的极性 NH 官能团，并通过阻碍与更强的分子晶体堆积相关的固态构象来增加溶解度。由此产生的渗透性和溶解度的改善使得口服剂量能够达到7 。 7与 MEK 抑制剂 cobimetinib 组合的体内评估表明，在 KRAS 突变异种移植小鼠模型中具有协同途径抑制和显着的肿瘤生长抑制作用。