3-(6-chloropyrimidin-4-yl)-5-isopropoxy-1-trityl-1H-indazole

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 三苯基化合物
• 英文名称: 3-(6-chloropyrimidin-4-yl)-5-isopropoxy-1-trityl-1H-indazole
• 英文别名: 3-(6-Chloropyrimidin-4-yl)-5-propan-2-yloxy-1-tritylindazole；3-(6-chloropyrimidin-4-yl)-5-propan-2-yloxy-1-tritylindazole
• 化学式: C₃₃H₂₇ClN₄O
• 分子量: 531.057
• InChiKey: JYQGPGFHQIGQFJ-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  8.1
• 重原子数：
  39
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  6.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.12
• 拓扑面积：
  52.8
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  3-(6-chloropyrimidin-4-yl)-5-isopropoxy-1-trityl-1H-indazole 在 三乙基硅烷 、 三乙胺 、 三氟乙酸 作用下， 以 二氯甲烷 、 二甲基亚砜 为溶剂， 反应 22.0h， 生成 4-(6-(5-isopropoxy-1H-indazol-3-yl)pyrimidin-4-yl)morpholine
  参考文献：
  名称：

  发现3-（4-嘧啶基）吲唑（MLi-2），一种口服可用的选择性富亮氨酸的重复激酶2（LRRK2）抑制剂，可降低脑激酶活性。

  摘要：

  富含亮氨酸的重复激酶2（LRRK2）是一种大型的多结构域蛋白，除其他区域外，还包含一个激酶结构域和GTPase结构域。具有在激酶结构域中获得功能突变（例如最普遍的G2019S突变）的个体与帕金森氏病（PD）发生的风险增加相关。鉴于这种抑制LRRK2激酶活性作为影响疾病进展的潜在手段的基因验证，我们的团队着手开发LRRK2抑制剂来验证这一假设。我们化合物收集物的高通量筛选提供了许多有前途的吲唑线索，这些线索被截短以鉴定最小的药效团。这些吲唑的进一步优化导致MLi-2（1）：一种有效的，高度选择性的，口服可得的LRRK2脑渗透抑制剂。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.7b00045
• 作为产物：
  描述：

  1H-吲唑-5-醇 在 1,1'-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷复合物 、 potassium phosphate monohydrate 、 碘 、 potassium acetate 、 sodium hydride 、 potassium carbonate 、 caesium carbonate 作用下， 以 四氢呋喃 、 1,4-二氧六环 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 乙腈 为溶剂， 反应 116.5h， 生成 3-(6-chloropyrimidin-4-yl)-5-isopropoxy-1-trityl-1H-indazole
  参考文献：
  名称：

  发现3-（4-嘧啶基）吲唑（MLi-2），一种口服可用的选择性富亮氨酸的重复激酶2（LRRK2）抑制剂，可降低脑激酶活性。

  摘要：

  富含亮氨酸的重复激酶2（LRRK2）是一种大型的多结构域蛋白，除其他区域外，还包含一个激酶结构域和GTPase结构域。具有在激酶结构域中获得功能突变（例如最普遍的G2019S突变）的个体与帕金森氏病（PD）发生的风险增加相关。鉴于这种抑制LRRK2激酶活性作为影响疾病进展的潜在手段的基因验证，我们的团队着手开发LRRK2抑制剂来验证这一假设。我们化合物收集物的高通量筛选提供了许多有前途的吲唑线索，这些线索被截短以鉴定最小的药效团。这些吲唑的进一步优化导致MLi-2（1）：一种有效的，高度选择性的，口服可得的LRRK2脑渗透抑制剂。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.7b00045

文献信息

• [EN] COMPOUNDS INHIBITING LEUCINE-RICH REPEAT KINASE ENZYME ACTIVITY<br/>[FR] COMPOSÉS INHIBANT L'ACTIVITÉ ENZYMATIQUE DE LA KINASE À SÉQUENCE RÉPÉTÉE RICHE EN LEUCINE
  申请人：MERCK SHARP & DOHME

  公开号：WO2014137719A1

  公开（公告）日：2014-09-12

  The present invention is directed to indazole compounds which are potent inhibitors of LRRK2 kinase and useful in the treatment or prevention of diseases in which the LRRK2 kinase is involved, such as Parkinson's Disease. The invention is also directed to pharmaceutical compositions comprising these compounds and the use of these compounds and compositions in the prevention or treatment of such diseases in which LRRK-2 kinase is involved.

  本发明涉及一种对LRRK2激酶具有很强抑制作用的吲唑啉化合物，可用于治疗或预防LRRK2激酶参与的疾病，如帕金森病。该发明还涉及包含这些化合物的药物组合物，以及在预防或治疗LRRK2激酶参与的疾病中使用这些化合物和组合物。
• COMPOUNDS INHIBITING LEUCINE-RICH REPEAT KINASE ENZYME ACTIVITY
  申请人：MILLER Michael

  公开号：US20160009696A1

  公开（公告）日：2016-01-14

  The present invention is directed to indazole compounds which are potent inhibitors of LRRK2 kinase and useful in the treatment or prevention of diseases in which the LRRK2 kinase is involved, such as Parkinson's Disease. The invention is also directed to pharmaceutical compositions comprising these compounds and the use of these compounds and compositions in the prevention or treatment of such diseases in which LRRK-2 kinase is involved.

  本发明涉及一种indazole化合物，它是LRRK2激酶的有效抑制剂，可用于治疗或预防LRRK2激酶参与的疾病，例如帕金森病。本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物以及使用这些化合物和组合物在预防或治疗LRRK-2激酶参与的这些疾病中的应用。
• US9416126B2
  申请人：——

  公开号：US9416126B2

  公开（公告）日：2016-08-16
• Discovery of a 3-(4-Pyrimidinyl) Indazole (MLi-2), an Orally Available and Selective Leucine-Rich Repeat Kinase 2 (LRRK2) Inhibitor that Reduces Brain Kinase Activity
  作者：Jack D. Scott、Duane E. DeMong、Thomas J. Greshock、Kallol Basu、Xing Dai、Joel Harris、Alan Hruza、Sarah W. Li、Sue-Ing Lin、Hong Liu、Megan K. Macala、Zhiyong Hu、Hong Mei、Honglu Zhang、Paul Walsh、Marc Poirier、Zhi-Cai Shi、Li Xiao、Gautam Agnihotri、Marco A. S. Baptista、John Columbus、Matthew J. Fell、Lynn A. Hyde、Reshma Kuvelkar、Yinghui Lin、Christian Mirescu、John A. Morrow、Zhizhang Yin、Xiaoping Zhang、Xiaoping Zhou、Ronald K. Chang、Mark W. Embrey、John M. Sanders、Heather E. Tiscia、Robert E. Drolet、Jonathan T. Kern、Sylvie M. Sur、John J. Renger、Mark T. Bilodeau、Matthew E. Kennedy、Eric M. Parker、Andrew W. Stamford、Ravi Nargund、John A. McCauley、Michael W. Miller

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.7b00045

  日期：2017.4.13

  set out to develop LRRK2 inhibitors to test this hypothesis. A high throughput screen of our compound collection afforded a number of promising indazole leads which were truncated in order to identify a minimum pharmacophore. Further optimization of these indazoles led to the development of MLi-2 (1): a potent, highly selective, orally available, brain-penetrant inhibitor of LRRK2.

  富含亮氨酸的重复激酶2（LRRK2）是一种大型的多结构域蛋白，除其他区域外，还包含一个激酶结构域和GTPase结构域。具有在激酶结构域中获得功能突变（例如最普遍的G2019S突变）的个体与帕金森氏病（PD）发生的风险增加相关。鉴于这种抑制LRRK2激酶活性作为影响疾病进展的潜在手段的基因验证，我们的团队着手开发LRRK2抑制剂来验证这一假设。我们化合物收集物的高通量筛选提供了许多有前途的吲唑线索，这些线索被截短以鉴定最小的药效团。这些吲唑的进一步优化导致MLi-2（1）：一种有效的，高度选择性的，口服可得的LRRK2脑渗透抑制剂。