N-(4-(2-(4-chlorophenylamino)-7-oxopteridin-8(7H)-yl)-phenyl)acrylamide

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 蝶啶及其衍生物
• 英文名称: N-(4-(2-(4-chlorophenylamino)-7-oxopteridin-8(7H)-yl)-phenyl)acrylamide
• 英文别名: N-(4-(2-(4-chlorophenylamino)-7-oxo-8(7H)-pteridinyl)phenyl) acrylamide；N-[4-[2-(4-chloroanilino)-7-oxopteridin-8-yl]phenyl]prop-2-enamide
• 化学式: C₂₁H₁₅ClN₆O₂
• 分子量: 418.842
• InChiKey: YQVNLEYHEXIBNV-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.3
• 重原子数：
  30
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.0
• 拓扑面积：
  99.6
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  6

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  特定基氨基甲酸脂酶 在 palladium on activated charcoal 、 氢气 、 溶剂黄146 、 三乙胺 、 N,N-二异丙基乙胺 、 三氟乙酸 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 乙醇 、 二氯甲烷 为溶剂， 生成 N-(4-(2-(4-chlorophenylamino)-7-oxopteridin-8(7H)-yl)-phenyl)acrylamide
  参考文献：
  名称：

  靶向FMS样酪氨酸激酶3（FLT3）及其突变体的基于Pteridin-7（8 H）-一的抑制剂的发现和合理设计

  摘要：

  FLT3已被确认为治疗急性髓细胞性白血病（AML）的治疗靶标。在本文中，我们首次描述了蝶呤7（8 H）-one作为有效的FLT3抑制剂的支架，该抑制剂来自不可逆EGFR抑制剂的结构优化。代表性的抑制剂（31）表现出对FLT3和耐药性FLT3突变体的纳摩尔摩尔数K D的个位数纳摩尔抑制作用。在体外肿瘤细胞系的概况分析中，与其他白血病和实体瘤细胞系相比，它对具有FLT3-ITD突变的AML细胞显示出良好的选择性。作用机理的研究表明，蝶呤7（8 H-一衍生物抑制FLT3及其下游途径的磷酸化，从而诱导AML细胞中G 0 / G 1细胞周期停滞和凋亡。在体内研究中，31在MV4-11异种移植模型中显着抑制了肿瘤的生长。总体而言，我们提供了结构上独特的化学支架，可利用其开发用于AML治疗的FLT3突变体-选择性抑制剂。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.6b00374

文献信息

• PTERIDINE KETONE DERIVATIVE AND APPLICATIONS THEREOF AS EGFR, BLK, AND FLT3 INHIBITOR
  申请人：EAST CHINA UNIVERSITY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY

  公开号：US20150126508A1

  公开（公告）日：2015-05-07

  Provided are a pteridine ketone derivative used as an EGFR, BLK, and FLT3 inhibitor and applications thereof. Specifically, provided are a compound of the following formula I, a pharmaceutical composition containing the compound of the formula I, and use of compound in preparing medicine for treating diseases mediated by EGFR, BLK, or FLT3 or inhibiting EGFR, BLK, and FLT3.

  提供了一种吡哌啶酮衍生物，用作EGFR、BLK和FLT3抑制剂及其应用。具体而言，提供了以下结构式I的化合物，含有该化合物的药物组合物，以及将该化合物用于制备治疗由EGFR、BLK或FLT3介导的疾病或抑制EGFR、BLK和FLT3的药物的用途。
• Discovery of Pteridin-7(8<i>H</i>)-one-Based Irreversible Inhibitors Targeting the Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) Kinase T790M/L858R Mutant
  作者：Wei Zhou、Xiaofeng Liu、Zhengchao Tu、Lianwen Zhang、Xin Ku、Fang Bai、Zhenjiang Zhao、Yufang Xu、Ke Ding、Honglin Li

  DOI：10.1021/jm401045n

  日期：2013.10.24

  The EGFR T790M variant is an important mutation, resulting in approximately 50% of the clinically acquired resistance to approved EGFR inhibitors. Starting with a previously reported pyrimidine-based EGFR inhibitor, a novel pteridin-7(8H)-one scaffold with a high 3D similarity was found and transformed into irreversible inhibitors of the EGFR T790M mutant. The most potent compounds, 3q and 3x, exhibited excellent enzyme inhibitory activities, with subnanomolar IC50 values for both the wild-type and T790M/L858R double mutant EGFRs, as well as potent cellular antiproliferative activities against both gefitinib-sensitive and -resistant cancer cell lines. The in vivo antitumor efficacy study demonstrated that compound 3x significantly inhibited tumor growth and induced tumor stasis in an EGFR-T790M/L858R-driven human nonsmall-cell lung cancer xenograft mouse model. This work demonstrated the utility of this sophisticated computational design strategy for fast 3D scaffold hopping with competitive bioactivities to meet an important clinical need.
• US9670213B2
  申请人：——

  公开号：US9670213B2

  公开（公告）日：2017-06-06
• Discovery and Rational Design of Pteridin-7(8<i>H</i>)-one-Based Inhibitors Targeting FMS-like Tyrosine Kinase 3 (FLT3) and Its Mutants
  作者：Deheng Sun、Yu Yang、Jiankun Lyu、Wei Zhou、Wenlin Song、Zhenjiang Zhao、Zhuo Chen、Yufang Xu、Honglin Li

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.6b00374

  日期：2016.7.14

  FLT3 has been validated as a therapeutic target for the treatment of acute myeloid leukemia (AML). In this paper, we describe for the first time, pteridin-7(8H)-one as a scaffold for potent FLT3 inhibitors derived from structural optimizations on irreversible EGFR inhibitors. The representative inhibitor (31) demonstrates single-digit nanomolar inhibition against FLT3 and subnanomolar KD for drug-resistance

  FLT3已被确认为治疗急性髓细胞性白血病（AML）的治疗靶标。在本文中，我们首次描述了蝶呤7（8 H）-one作为有效的FLT3抑制剂的支架，该抑制剂来自不可逆EGFR抑制剂的结构优化。代表性的抑制剂（31）表现出对FLT3和耐药性FLT3突变体的纳摩尔摩尔数K D的个位数纳摩尔抑制作用。在体外肿瘤细胞系的概况分析中，与其他白血病和实体瘤细胞系相比，它对具有FLT3-ITD突变的AML细胞显示出良好的选择性。作用机理的研究表明，蝶呤7（8 H-一衍生物抑制FLT3及其下游途径的磷酸化，从而诱导AML细胞中G 0 / G 1细胞周期停滞和凋亡。在体内研究中，31在MV4-11异种移植模型中显着抑制了肿瘤的生长。总体而言，我们提供了结构上独特的化学支架，可利用其开发用于AML治疗的FLT3突变体-选择性抑制剂。