methyl 6-((3,5,5,8,8-pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl)amino)nicotinate

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 四氢化萘
• 英文名称: methyl 6-((3,5,5,8,8-pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl)amino)nicotinate
• 英文别名: Methyl 6-[(3,5,5,8,8-pentamethyl-6,7-dihydronaphthalen-2-yl)amino]pyridine-3-carboxylate；methyl 6-[(3,5,5,8,8-pentamethyl-6,7-dihydronaphthalen-2-yl)amino]pyridine-3-carboxylate
• 化学式: C₂₂H₂₈N₂O₂
• 分子量: 352.477
• InChiKey: VBQAUTWQBGRRAP-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  6.1
• 重原子数：
  26
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.45
• 拓扑面积：
  51.2
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  methyl 6-((3,5,5,8,8-pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl)amino)nicotinate 在 sodium hydride 、 potassium hydroxide 作用下， 以 甲醇 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 2.25h， 生成 6-(ethyl(3,5,5,8,8-pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl)amino)nicotinic acid
  参考文献：
  名称：

  建模，合成和潜在的类维生素A X受体（RXR）选择性激动剂的生物学评估：4- [1-（3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-tetrahydro-2）的类似物-萘基]乙炔基]苯甲酸（Bexarotene）和6-（乙基（5,5,8,8-四氢萘-2-基）氨基）烟酸（NEt-TMN）

  摘要：

  4- [1-（3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基）乙炔基]苯甲酸（贝沙罗汀，1）的磺酸类似物以及七个新的合成了两个报道的6-（乙基（5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基）氨基）烟酸类似物（NEt-TMN）并评估了选择性类维生素A X受体（RXR）激动剂。化合物1经FDA批准用于治疗皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）；但是1可以通过影响RXR依赖的受体途径而引起副作用。通过建模评估了本研究中所有类似物与RXR结合的潜力，然后在RXR–RXR哺乳动物2杂交（M2H）系统和RXR反应元件（RXRE）介导的转录实验中进行了测定。这些独特的类似物的EC 50谱及其相对于1抑制CTCL细胞增殖的相似效力表明，这些化合物具有相似甚至增强的治疗潜力。几种化合物还显示出更高的选择性RXR激活，而视黄酸受体的交叉信号最小。这些结果表明，强大的RXR激动剂如NEt-TMN的修饰

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.6b00812
• 作为产物：
  描述：

  6-氨基烟酸甲酯 、 6-溴-1,1,4,4,7-五甲基-1,2,3,4-四氢萘 在 tris-(dibenzylideneacetone)dipalladium(0) 、 caesium carbonate 、 R-(+)-1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦 作用下， 以 甲苯 为溶剂， 反应 22.0h， 以37%的产率得到methyl 6-((3,5,5,8,8-pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl)amino)nicotinate
  参考文献：
  名称：

  建模，合成和潜在的类维生素A X受体（RXR）选择性激动剂的生物学评估：4- [1-（3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-tetrahydro-2）的类似物-萘基]乙炔基]苯甲酸（Bexarotene）和6-（乙基（5,5,8,8-四氢萘-2-基）氨基）烟酸（NEt-TMN）

  摘要：

  4- [1-（3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基）乙炔基]苯甲酸（贝沙罗汀，1）的磺酸类似物以及七个新的合成了两个报道的6-（乙基（5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基）氨基）烟酸类似物（NEt-TMN）并评估了选择性类维生素A X受体（RXR）激动剂。化合物1经FDA批准用于治疗皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）；但是1可以通过影响RXR依赖的受体途径而引起副作用。通过建模评估了本研究中所有类似物与RXR结合的潜力，然后在RXR–RXR哺乳动物2杂交（M2H）系统和RXR反应元件（RXRE）介导的转录实验中进行了测定。这些独特的类似物的EC 50谱及其相对于1抑制CTCL细胞增殖的相似效力表明，这些化合物具有相似甚至增强的治疗潜力。几种化合物还显示出更高的选择性RXR激活，而视黄酸受体的交叉信号最小。这些结果表明，强大的RXR激动剂如NEt-TMN的修饰

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.6b00812

文献信息

• [EN] THERAPEUTIC COMPOUNDS<br/>[FR] COMPOSÉS THÉRAPEUTIQUES
  申请人：UNIV ARIZONA STATE

  公开号：WO2015130973A1

  公开（公告）日：2015-09-03

  The invention provides compounds and compositions that are useful for treating conditions including Alzheimer's disease, Parkinson's disease, diabetes, cancer, and psychotic disorders such as schizophrenia.

  这项发明提供了用于治疗包括阿尔茨海默病、帕金森病、糖尿病、癌症以及精神分裂症等疾病的化合物和组合物。
• DIHYDROINDENE AND TETRAHYDRONAPHTHALENE COMPOUNDS
  申请人：ARIZONA BOARD OF REGENTS ON BEHALF OF ARIZONA STATE UNIVERSITY

  公开号：US20180207156A1

  公开（公告）日：2018-07-26

  The invention provides compounds of formula I: and salts thereof, as well as pharmaceutical compositions comprising such compounds. The compounds are useful for treating cancers, Alzheimer's disease, and conditions associated with demyelination.

  该发明提供了公式I的化合物及其盐，以及包含这些化合物的药物组合物。这些化合物可用于治疗癌症、阿尔茨海默病以及与脱髓鞘有关的疾病。
• [EN] COMPOSITIONS COMPRISING A RETINOID X RECEPTOR (RXR) AGONIST, A RETINOIC ACID RECEPTOR (RAR) AGONIST, OR A DUAL RXR/RAR AGONIST<br/>[FR] COMPOSITIONS COMPRENANT UN AGONISTE DU RÉCEPTEUR X DE RÉTINOÏDES (RXR), UN AGONISTE DU RÉCEPTEUR DE L'ACIDE RÉTINOÏQUE (RAR), OU UN DOUBLE AGONISTE DE RXR/RAR
  申请人：WAGNER CARL

  公开号：WO2020263960A1

  公开（公告）日：2020-12-30

  The present invention relates to compositions comprising an RXR agonist, an RAR agonist, or a dual RXR/RAR agonist. The present invention further relates to methods of using the agonist compositions for treating or preventing dementia and cancer. In some embodiments, the dementia comprises Alzheimer's disease. In some embodiments, the cancer comprises leukemia.

  本发明涉及包含RXR激动剂、RAR激动剂或双重RXR/RAR激动剂的组合物。本发明还涉及使用激动剂组合物治疗或预防痴呆症和癌症的方法。在某些实施例中，痴呆症包括阿尔茨海默病。在某些实施例中，癌症包括白血病。
• An Isochroman Analog of CD3254 and Allyl-, Isochroman-Analogs of NEt-TMN Prove to Be More Potent Retinoid-X-Receptor (RXR) Selective Agonists Than Bexarotene
  作者：Peter W. Jurutka、Orsola di Martino、Sabeeha Reshi、Sanchita Mallick、Michael A. Sausedo、Grant A. Moen、Isaac J. Lee、Dominic J. Ivan、Tyler D. Krall、Samuel J. Peoples、Anthony Perez、Lucas Tromba、Anh Le、Iraj Khadka、Ryan Petros、Brianna M. Savage、Eleine Salama、Jakline Salama、Joseph W. Ziller、Youngbin Noh、Ming-Yue Lee、Wei Liu、John S. Welch、Pamela A. Marshall、Carl E. Wagner

  DOI：10.3390/ijms232416213

  日期：——

  Bexarotene is an FDA-approved drug for the treatment of cutaneous T-cell lymphoma (CTCL); however, its use provokes or disrupts other retinoid-X-receptor (RXR)-dependent nuclear receptor pathways and thereby incites side effects including hypothyroidism and raised triglycerides. Two novel bexarotene analogs, as well as three unique CD3254 analogs and thirteen novel NEt-TMN analogs, were synthesized and characterized for their ability to induce RXR agonism in comparison to bexarotene (1). Several analogs in all three groups possessed an isochroman ring substitution for the bexarotene aliphatic group. Analogs were modeled for RXR binding affinity, and EC50 as well as IC50 values were established for all analogs in a KMT2A-MLLT3 leukemia cell line. All analogs were assessed for liver-X-receptor (LXR) activity in an LXRE system to gauge the potential for the compounds to provoke raised triglycerides by increasing LXR activity, as well as to drive LXRE-mediated transcription of brain ApoE expression as a marker for potential therapeutic use in neurodegenerative disorders. Preliminary results suggest these compounds display a broad spectrum of off-target activities. However, many of the novel compounds were observed to be more potent than 1. While some RXR agonists cross-signal the retinoic acid receptor (RAR), many of the rexinoids in this work displayed reduced RAR activity. The isochroman group did not appear to substantially reduce RXR activity on its own. The results of this study reveal that modifying potent, selective rexinoids like bexarotene, CD3254, and NEt-TMN can provide rexinoids with increased RXR selectivity, decreased potential for cross-signaling, and improved anti-proliferative characteristics in leukemia models compared to 1.

  Bexarotene是一种经FDA批准用于治疗皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）的药物；然而，它的使用会引起或干扰其他视黄酸-X-受体（RXR）依赖的核受体途径，从而引起副作用，包括甲状腺功能减退和高甘油三酯。合成并表征了两个新的bexarotene类似物，以及三个独特的CD3254类似物和十三个新的NEt-TMN类似物，以比较它们诱导RXR激动作用的能力与bexarotene（1）的能力。所有三组类似物中的几个类似物都具有等色酮环替代bexarotene脂肪基团。对类似物进行了RXR结合亲和力建模，并在KMT2A-MLLT3白血病细胞系中建立了EC50和IC50值以评估所有类似物的能力。在LXRE系统中评估了所有类似物的肝-X-受体（LXR）活性，以衡量化合物通过增加LXR活性引起高甘油三酯的潜力，以及驱动LXRE介导的大脑ApoE表达转录作为潜在治疗神经退行性疾病的标志。初步结果表明这些化合物显示了广泛的非靶向活性。然而，许多新化合物被观察到比1更加有效。虽然一些RXR激动剂会跨信号视黄酸受体（RAR），但这项工作中的许多rexinoids显示出降低的RAR活性。等色酮基团本身似乎并没有显著降低RXR活性。本研究的结果表明，修改像bexarotene、CD3254和NEt-TMN这样的有效、选择性的rexinoids可以提供具有增强的RXR选择性、降低跨信号的潜力和在白血病模型中改善抗增殖特性的rexinoids。
• Therapeutic compounds
  申请人：ARIZONA BOARD OF REGENTS ON BEHALF OF ARIZONA STATE UNIVERSITY

  公开号：US10005741B2

  公开（公告）日：2018-06-26

  The invention provides compounds and compositions that are useful for treating conditions including Alzheimer's disease, Parkinson's disease, diabetes, cancer, and psychotic disorders such as schizophrenia.

  本发明提供了可用于治疗阿尔茨海默病、帕金森病、糖尿病、癌症和精神障碍（如精神分裂症）等疾病的化合物和组合物。