(3S,9bR)-3-((1H-indol-3-yl)methyl)-9b-methyl-2,3-dihydrooxazolo[2,3-a]isoindol-5(9bH)-one

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 异吲哚及其衍生物
• 英文名称: (3S,9bR)-3-((1H-indol-3-yl)methyl)-9b-methyl-2,3-dihydrooxazolo[2,3-a]isoindol-5(9bH)-one
• 英文别名: SLMP53-1；(3S,9bR)-3-(1H-indol-3-ylmethyl)-9b-methyl-2,3-dihydro-[1,3]oxazolo[2,3-a]isoindol-5-one
• 化学式: C₂₀H₁₈N₂O₂
• 分子量: 318.375
• InChiKey: RSAFMLBHKXOCJG-VBKZILBWSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.1
• 重原子数：
  24
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.25
• 拓扑面积：
  45.3
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  2

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (3S,9bR)-3-((1H-indol-3-yl)methyl)-9b-methyl-2,3-dihydrooxazolo[2,3-a]isoindol-5(9bH)-one 在 三氟化硼乙醚 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 反应 3.0h， 以64%的产率得到(7S,13bR)-7-(hydroxymethyl)-13b-methyl-7,8,13,13b-tetrahydro-5H-benzo[1,2]indolizino[8,7-b]indol-5-one
  参考文献：
  名称：

  对映体纯吲哚并吲哚酮具有体外抗血和肝阶段疟疾寄生虫的活性

  摘要：

  迄今为止，疟疾仍然是发病率和死亡率的主要原因，对氯喹等药物的耐药性导致迫切需要发现针对新靶标的新型化学实体。在这里，我们报告发现一类新型的潜在的抗疟疾化合物，其中包含吲哚并吲哚酮骨架。这些新颖的对映纯吲哚并吲哚并酮通过（S）-或（R）-色氨酸和2-酰基苯甲酸的环缩合反应，然后通过分子内的α-酰胺基烷基化反应合成，具有良好至优异的收率和出色的非对映选择性。有趣的是，我们能够合成首次7,13b-顺两步路线中的吲哚izinoindolones。新化合物显示出对人类疟疾寄生虫，恶性疟原虫的红细胞阶段和啮齿类寄生虫伯氏疟原虫的肝脏阶段有希望的活性。特别是，（S）-色氨酸-异吲哚啉酮被认为是寻找新型抗疟疾的有前途的起始支架，结合了对寄生虫生命周期两个阶段的出色活性以及低细胞毒性以及体外优异的代谢和化学稳定性。

  DOI：

  10.1002/cmdc.201500429
• 作为产物：
  描述：

  2-乙酰苯甲酸 、 L-色氨醇 以 甲苯 为溶剂， 以75%的产率得到(3S,9bR)-3-((1H-indol-3-yl)methyl)-9b-methyl-2,3-dihydrooxazolo[2,3-a]isoindol-5(9bH)-one
  参考文献：
  名称：

  色氨酸衍生的恶唑并异吲哚啉酮的效力和选择性优化：人类结直肠癌中的新型 p53 激活剂。

  摘要：

  为了寻找新的 p53 激活剂，以直接的方式合成了四个系列的新型 ( S )-和 ( R )-色氨酸衍生的恶唑并异吲哚啉酮，并在人结直肠癌 HCT116 细胞系中评估了它们的抗增殖活性。命中化合物 SLMP53-1 的结构优化导致鉴定了 ( R)-色氨酸衍生的异吲哚啉酮的活性提高了六倍，对具有 p53 的 HCT116 细胞的选择性增加，对正常细胞的毒性低。与 MDM2 的结合研究表明，色氨酸衍生的异吲哚啉酮的抗增殖活性不涉及抑制 p53 蛋白的主要负调节因子。分子对接模拟表明，尽管这些分子与 MDM2 建立了疏水相互作用，但它们不具备结合 MDM2 所需的特征。

  DOI：

  10.1002/cmdc.202000522

文献信息

• [EN] TRYPTOPHANOL-DERIVED OXAZOLOISOINDOLINONES: SMALL-MOLECULE P53 ACTIVATORS<br/>[FR] OXAZOLOISOINDOLINONES DÉRIVÉES DE TRYPTOPHANOL : DES ACTIVATEURS DE P53 À PETITES MOLÉCULES
  申请人：UNIV DO PORTO

  公开号：WO2014207688A1

  公开（公告）日：2014-12-31

  The present application discloses novel family of Tryptophanol-Derived Oxazoloisoindolinones for use in the treatment of p53 associated conditions, such as cancer. These compounds are p53 activators and may be used in pharmaceutical compositions, alone or in combination with other chemoterapeutic agents.

  本申请披露了一种新的Tryptophanol-Derived Oxazoloisoindolinones家族，用于治疗与p53相关的疾病，如癌症。这些化合物是p53激活剂，可以与其他化疗药物单独或联合使用在制药组合物中。
• Metabolism-Guided Optimization of Tryptophanol-Derived Isoindolinone p53 Activators
  作者：Valentina Barcherini、Joana B. Loureiro、Ana Sena、Catarina Madeira、Paula Leandro、Lucília Saraiva、Alexandra M. M. Antunes、Maria M. M. Santos

  DOI：10.3390/ph16020146

  日期：——

  optimization led to the identification of two (S)-tryptophanol-derived isoindolinones 3.9-fold and 1.9-fold more active than hit SLMP53-1, respectively. Compounds’ metabolic stability evaluation revealed that this substitution led to a metabolic switch, with the impact of Phase I oxidative metabolism being minimized. Through differential scanning fluorimetry (DSF) experiments, the most active compound of the

  首次研究了色氨酸衍生的异吲哚啉酮（之前报道为 p53 激活剂）的药代动力学 (PK) 特征。通过液相色谱与高分辨率串联质谱 (LC-HRMS/MS) 联用对代谢物进行鉴定，然后进行制备和结构解析，可以确定吲哚 C2 和 C3 是该药物的主要靶标。细胞色素 P450 (CYP) 促进色氨酸衍生的异吲哚酮支架中的氧化代谢。基于这些发现，为了寻找新型 p53 激活剂，制备了一系列 16 种对映体纯色氨酸衍生的异吲哚啉酮，在吲哚 C2 中被溴取代，产率为 62-89%，并在人结肠腺癌 HCT116 细胞系中评估了它们的抗增殖活性有和没有p53。结构优化导致鉴定出两种 (S)-色氨酸衍生的异吲哚啉酮，其活性分别比命中的 SLMP53-1 高 3.9 倍和 1.9 倍。化合物的代谢稳定性评估表明，这种替代导致了代谢转换，第一阶段氧化代谢的影响被最小化。通过差示扫描荧光法 (DSF) 实验，细胞测定中该系列中最活跃的化合物导致蛋白质熔解温度
• TRYPTOPHANOL-DERIVED OXAZOLOISOINDOLINONES: SMALL-MOLECULE P53 ACTIVATORS
  申请人：UNIVERSIDADE DE LISBOA

  公开号：US20160347765A1

  公开（公告）日：2016-12-01

  The present application discloses novel family of Tryptophanol-Derived Oxazoloisoindolinones for use in the treatment of p53 associated conditions, such as cancer. These compounds are p53 activators and may be used in pharmaceutical compositions, alone or in combination with other chemoterapeutic agents.
• US9732091B2
  申请人：——

  公开号：US9732091B2

  公开（公告）日：2017-08-15
• Enantiopure Indolizinoindolones with in vitro Activity against Blood- and Liver-Stage Malaria Parasites
  作者：Nuno A. L. Pereira、Ângelo Monteiro、Marta Machado、Jiri Gut、Elies Molins、M. Jesus Perry、Jorge Dourado、Rui Moreira、Philip J. Rosenthal、Miguel Prudêncio、Maria M. M. Santos

  DOI：10.1002/cmdc.201500429

  日期：2015.12

  morbidity and mortality to this day, and resistance to drugs like chloroquine has led to an urgent need to discover novel chemical entities aimed at new targets. Here, we report the discovery of a novel class of potential antimalarial compounds containing an indolizinoindolone scaffold. These novel enantiopure indolizinoindolones were synthesized, in good‐to‐excellent yields and excellent diastereoselectivities

  迄今为止，疟疾仍然是发病率和死亡率的主要原因，对氯喹等药物的耐药性导致迫切需要发现针对新靶标的新型化学实体。在这里，我们报告发现一类新型的潜在的抗疟疾化合物，其中包含吲哚并吲哚酮骨架。这些新颖的对映纯吲哚并吲哚并酮通过（S）-或（R）-色氨酸和2-酰基苯甲酸的环缩合反应，然后通过分子内的α-酰胺基烷基化反应合成，具有良好至优异的收率和出色的非对映选择性。有趣的是，我们能够合成首次7,13b-顺两步路线中的吲哚izinoindolones。新化合物显示出对人类疟疾寄生虫，恶性疟原虫的红细胞阶段和啮齿类寄生虫伯氏疟原虫的肝脏阶段有希望的活性。特别是，（S）-色氨酸-异吲哚啉酮被认为是寻找新型抗疟疾的有前途的起始支架，结合了对寄生虫生命周期两个阶段的出色活性以及低细胞毒性以及体外优异的代谢和化学稳定性。