N-(3-(3-isopropyl-7-((3-methoxy-4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl)amino)-2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-1(2H)-yl)phenyl)acrylamide

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪烷类
• 英文名称: N-(3-(3-isopropyl-7-((3-methoxy-4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl)amino)-2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-1(2H)-yl)phenyl)acrylamide
• 英文别名: N-[3-[7-[3-methoxy-4-(4-methylpiperazin-1-yl)anilino]-2,4-dioxo-3-propan-2-ylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-1-yl]phenyl]prop-2-enamide
• 化学式: C₃₀H₃₄N₈O₄
• 分子量: 570.651
• InChiKey: YASVHHAMJUVDDP-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.3
• 重原子数：
  42
• 可旋转键数：
  8
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.3
• 拓扑面积：
  123
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  9

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  2,4-二氯-5-嘧啶甲酰氯 在 ammonium hydroxide 、 potassium carbonate 、 caesium carbonate 、 N,N-二异丙基乙胺 、 三氟乙酸 作用下， 以 四氢呋喃 、 N-甲基吡咯烷酮 、 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 异丙醇 、 乙腈 为溶剂， 反应 12.0h， 生成 N-(3-(3-isopropyl-7-((3-methoxy-4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl)amino)-2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-1(2H)-yl)phenyl)acrylamide
  参考文献：
  名称：

  嘧啶并[4,5 - d ]嘧啶-2,4（1 H，3 H）-二酮类化合物作为针对L858R / T790M耐药突变的有效和选择性表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂的设计，合成和生物学评估

  摘要：

  对于具有EGFR激活突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者，第一代表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂吉非替尼和厄洛替尼已初步获得了明显的临床疗效。然而，由于获得性抗药性突变的出现，其临床益处受到了限制。在大多数情况下（约60％），耐药性是由继发性EGFR T790M Gatekeeper突变引起的。因此，仍然需要开发新的第三代EGFR抑制剂以克服T790M突变，同时保留野生型（WT）EGFR。本文设计合成了一系列嘧啶并[4,5 - d ]嘧啶-2,4（1 H，3 H）-二酮衍生物，其中最有效的化合物20g不仅在体外对EGFR L858R / T790M和H1975细胞表现出显着的抑制活性和选择性，而且在H1975异种移植小鼠模型中显示出出色的抗肿瘤效率。在体外和体内水平上令人鼓舞的突变体选择性结果表明，20g可作为有效和选择性EGFR L858R / T790M抑制剂用作有前途的先导化合物，用于进一步的结构优化。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.8b00346

文献信息

• [EN] PYRIMIDOPYRIMIDINEDIONE DERIVATIVES AS EGFR INHIBITORS AND APPLICATION THEREOF<br/>[FR] DÉRIVÉS DE PYRIMIDOPYRIMIDINE DIONE UTILISÉS COMME INHIBITEURS DE L'EGFR ET LEUR APPLICATION<br/>[ZH] 作为EGFR抑制剂的嘧啶并嘧啶二酮衍生物及其应用
  申请人：UNIV EAST CHINA SCIENCE & TECH

  公开号：WO2016124160A1

  公开（公告）日：2016-08-11

  本发明涉及作为EGFR抑制剂的嘧啶并嘧啶二酮衍生物及其应用。具体而言，本发明涉及式（I）所示化合物、含有式（I）化合物的药物组合物及所述化合物在制备治疗EGFR相关疾病或抑制EGFR的药物中的用途。
• Design, Synthesis, and Biological Evaluation of Pyrimido[4,5-<i>d</i>]pyrimidine-2,4(1<i>H</i>,3<i>H</i>)-diones as Potent and Selective Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) Inhibitors against L858R/T790M Resistance Mutation
  作者：Yongjia Hao、Jiankun Lyu、Rong Qu、Yi Tong、Deheng Sun、Fang Feng、Linjiang Tong、Tingyuan Yang、Zhenjiang Zhao、Lili Zhu、Jian Ding、Yufang Xu、Hua Xie、Honglin Li

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.8b00346

  日期：2018.7.12

  gatekeeper mutation. Thus, it is still desirable to develop novel third-generation EGFR inhibitors to overcome T790M mutation while sparing wild-type (WT) EGFR. Herein, a series of pyrimido[4,5-d]pyrimidine-2,4(1H,3H)-dione derivatives were designed and synthesized, among which the most potent compound 20g not only demonstrated significant inhibitory activity and selectivity for EGFRL858R/T790M and H1975

  对于具有EGFR激活突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者，第一代表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂吉非替尼和厄洛替尼已初步获得了明显的临床疗效。然而，由于获得性抗药性突变的出现，其临床益处受到了限制。在大多数情况下（约60％），耐药性是由继发性EGFR T790M Gatekeeper突变引起的。因此，仍然需要开发新的第三代EGFR抑制剂以克服T790M突变，同时保留野生型（WT）EGFR。本文设计合成了一系列嘧啶并[4,5 - d ]嘧啶-2,4（1 H，3 H）-二酮衍生物，其中最有效的化合物20g不仅在体外对EGFR L858R / T790M和H1975细胞表现出显着的抑制活性和选择性，而且在H1975异种移植小鼠模型中显示出出色的抗肿瘤效率。在体外和体内水平上令人鼓舞的突变体选择性结果表明，20g可作为有效和选择性EGFR L858R / T790M抑制剂用作有前途的先导化合物，用于进一步的结构优化。