(2S)-1-N-[2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]-1-N-(3-methylbutyl)-2-N-(3-phenoxyphenyl)pyrrolidine-1,2-dicarboxamide

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: (2S)-1-N-[2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]-1-N-(3-methylbutyl)-2-N-(3-phenoxyphenyl)pyrrolidine-1,2-dicarboxamide
• 化学式: C₂₅H₃₂N₄O₅
• 分子量: 468.553
• InChiKey: PWZUSIWLYOHRPH-QFIPXVFZSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.2
• 重原子数：
  34
• 可旋转键数：
  9
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.4
• 拓扑面积：
  111
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  (3-Methyl-butylamino)-acetic acid methyl ester 在 碳酸氢钠 、 三氟乙酸 作用下， 以 吡啶 、 乙醚 、 二氯甲烷 为溶剂， 生成 (2S)-1-N-[2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]-1-N-(3-methylbutyl)-2-N-(3-phenoxyphenyl)pyrrolidine-1,2-dicarboxamide
  参考文献：
  名称：

  N-Alkyl Urea Hydroxamic Acids as a New Class of Peptide Deformylase Inhibitors with Antibacterial Activity

  摘要：

  摘要肽变形酶（PDF）是一种原核生物金属酶，对细菌生长至关重要，是开发抗菌剂的新靶点。之前报道的所有具有足够抗菌活性的 PDF 抑制剂都有一个共同的结构特征，即在 P1′位点上有一个 2-取代的烷酰基。通过迭代平行合成和传统药物化学的结合，我们发现了一类新的 PDF 抑制剂，其 P1′位点上含有 N-烷基脲。我们发现了对革兰氏阳性和革兰氏阴性病原体（包括金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌和流感嗜血杆菌）的 MIC ≤4 μg/ml 的化合物。抑制 EscherichiacoliNi-PDF 50%酶活性所需的浓度（IC50s）≤0.1 μM，这表明了抑制剂的特异性。此外，这些化合物对 PDF 具有很高的选择性，对母细胞蛋白酶和其他哺乳动物金属蛋白酶的 IC50 始终为 >200 μM。结构-活性关系分析确定了可提高效力和降低细胞毒性的优选替代物。其中一种化合物（VRC4307）与 PDF 进行了共晶体化，并确定了分辨率为 1.7 Å 的酶抑制剂结构。这一结构信息表明，脲化合物的结合位置与之前确定的琥珀酸羟肟酸酯的结合位置相似。在小鼠保护试验中，VRC4232 和 VRC4307 这两种化合物显示出体内疗效，50% 的保护剂量分别为 30.8 毫克/千克体重和 17.9 毫克/千克体重。这些 N-烷基脲羟肟酸为确定可用作抗菌剂的新型 PDF 抑制剂提供了一个起点。

  DOI：

  10.1128/aac.46.9.2752-2764.2002

文献信息

• Novel urea compounds, compositions and methods of use and preparation
  申请人：——

  公开号：US20020119962A1

  公开（公告）日：2002-08-29

  Novel hydroxamic acid compounds are disclosed. These hydroxamates inhibit peptide deformylase (PDF), an enzyme present in prokaryotes and are therefore useful as antimicrobials and antibiotics. Methods of synthesis and of use of the compounds are also disclosed.

  揭示了一种新型羟羧酸类化合物。这些羟羧酸酯抑制肽变形酶（PDF），这是一种存在于原核生物中的酶，因此可用作抗微生物和抗生素。还公开了这些化合物的合成和使用方法。