泛酸激酶 (PanK) 催化
泛酸的
磷酸化,这是
辅酶 A (CoA)
生物合成的第一步和限速步骤。在我们之前的报告中,我们已经确定由 coaA
基因编码的 I 型亚型是结核分枝杆菌中必不可少的
泛酸激酶,然后利用这一重要信息来筛选大型文库,以识别机械上不同类别的 PanK
抑制剂。本报告总结了合成和扩展工作,以了解导致优化酶抑制和抗分枝杆菌活性的结构-活性关系。此外,我们报告了两种不同类别的
抑制剂的进展,三唑类是
ATP 竞争者,而联芳基
乙酸具有混合抑制模式。共结晶研究提供了这些
抑制剂与酶结合的证据。这进一步证实了联芳酸对野生型结核分枝杆菌菌株具有 MIC 以及随后在过表达 PanK 的菌株中建立了与 MIC 上升的目标联系。另一方面,
ATP 竞争者仅在具有降低的 PanK 表达
水平的结核分枝杆菌敲低菌株中具有细胞活性。此外,对结核分枝杆菌 PanK (MtPanK) 敲低菌株进行的体外和体内