2-(2-氨基-5-嘧啶基)-alpha,alpha-二甲基-4-(4-吗啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醇 | 1033735-94-2

• 物质功能分类: 生物化工 - 生化试剂 - 激动剂抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 噻吩并嘧啶酮衍生物
• 中文名称: 2-(2-氨基-5-嘧啶基)-alpha,alpha-二甲基-4-(4-吗啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醇
• 英文名称: GNE-493
• 英文别名: 2-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morpholinothieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)propan-2-ol；2-[2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morpholin-4-ylthieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]propan-2-ol
• CAS: 1033735-94-2
• 化学式: C₁₇H₂₀N₆O₂S
• 分子量: 372.451
• InChiKey: LEXMMFPAPDGYGZ-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 密度：
  1.408±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMF:20.0(最大浓度 mg/mL);53.7(最大浓度 mM)DMF:PBS (pH 7.2) (1:1):0.5(最大浓度 mg/mL);1.34(最大浓度. mM)DMSO:45.0(最大浓度 mg/mL);120.82(最大浓度 mM)乙醇:1.1(最大浓度 mg/mL);2.95(最大浓度 mM)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.7
• 重原子数：
  26
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.41
• 拓扑面积：
  139
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  9

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335

制备方法与用途

生物活性方面，GNE-493（化合物5）是一种口服双效抑制剂，能够同时作用于泛PI3-激酶和mTOR。其对PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ、PI3Kγ 和 mTOR 的IC50值分别为3.4 nM、12 nM、16 nM、16 nM 和32 nM。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  2-(2-氨基-5-嘧啶基)-alpha,alpha-二甲基-4-(4-吗啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醇 在 盐酸 作用下， 以 甲醇 、 乙醇 为溶剂， 反应 2.0h， 以85.5%的产率得到GNE-493 hydrochloride
  参考文献：
  名称：

  发现（Thienopyrimidin-2-yl）aminopyrimidines作为有效，选择性和口服可用的Pan-PI3-激酶和双重Pan-PI3-激酶/ mTOR抑制剂来治疗癌症

  摘要：

  已经证明PI3K / AKT / mTOR途径在癌症中起重要作用。以化合物1和2（GDC-0941）为模板开始，发现（噻吩并嘧啶-2-基）氨基嘧啶是PI3K或PI3K和mTOR的有效抑制剂。从1和2的PI3Kγ-配体共晶体结构获得的结构信息用于设计抑制剂，该抑制剂相对于1可以保持PI3K的效力，但可以改善代谢稳定性和口服生物利用度。在优化的5个分子中添加一个甲基会产生21个，这大大降低了mTOR的效价。铅化合物5（GNE-493）和21（GNE-490）具有良好的药代动力学（PK）参数，具有很高的选择性，在体内表现出途径标记的敲低作用，并且在PI3K途径失控的异种移植模型中有效。在PI3Kα突变的MCF7.1异种移植模型中对这两种化合物进行了比较，发现当标准化进行暴露时具有同等效力。

  DOI：

  10.1021/jm901284w
• 作为产物：
  描述：

  2-氨基嘧啶-5-硼酸频哪酯 、 2-(2-chloro-4-morpholinothieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)propan-2-ol 在 bis-triphenylphosphine-palladium(II) chloride 、 sodium carbonate 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 水 为溶剂， 反应 12.0h， 以85.5%的产率得到2-(2-氨基-5-嘧啶基)-alpha,alpha-二甲基-4-(4-吗啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醇
  参考文献：
  名称：

  发现（Thienopyrimidin-2-yl）aminopyrimidines作为有效，选择性和口服可用的Pan-PI3-激酶和双重Pan-PI3-激酶/ mTOR抑制剂来治疗癌症

  摘要：

  已经证明PI3K / AKT / mTOR途径在癌症中起重要作用。以化合物1和2（GDC-0941）为模板开始，发现（噻吩并嘧啶-2-基）氨基嘧啶是PI3K或PI3K和mTOR的有效抑制剂。从1和2的PI3Kγ-配体共晶体结构获得的结构信息用于设计抑制剂，该抑制剂相对于1可以保持PI3K的效力，但可以改善代谢稳定性和口服生物利用度。在优化的5个分子中添加一个甲基会产生21个，这大大降低了mTOR的效价。铅化合物5（GNE-493）和21（GNE-490）具有良好的药代动力学（PK）参数，具有很高的选择性，在体内表现出途径标记的敲低作用，并且在PI3K途径失控的异种移植模型中有效。在PI3Kα突变的MCF7.1异种移植模型中对这两种化合物进行了比较，发现当标准化进行暴露时具有同等效力。

  DOI：

  10.1021/jm901284w

文献信息

• PHOSPHOINOSITIDE 3-KINASE INHIBITOR COMPOUNDS AND METHODS OF USE
  申请人：Castanedo Georgette

  公开号：US20080269210A1

  公开（公告）日：2008-10-30

  Compounds of Formulas Ia-d where X is S or O, mor is a morpholine group, and R 3 is a monocyclic heteroaryl group, and including stereoisomers, geometric isomers, tautomers, solvates, metabolites and pharmaceutically acceptable salts thereof, are useful for modulating the activity of lipid kinases including PI3K, and for treating disorders such as cancer mediated by lipid kinases. Methods of using compounds of Formula Ia-d for in vitro, in situ, and in vivo diagnosis, prevention or treatment of such disorders in mammalian cells, or associated pathological conditions, are disclosed.

  化合物Ia-d的化学式中，X为S或O，mor为吗啡啶基团，R3为单环杂芳基团，包括立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢产物和其药学上可接受的盐，对于调节脂质激酶（包括PI3K）的活性以及治疗由脂质激酶介导的癌症等疾病具有用处。本文揭示了使用化合物Ia-d进行哺乳动物细胞中的体外、体内和原位诊断、预防或治疗此类疾病或相关病理条件的方法。
• INHIBITORS OF MTOR KINASE AS ANTI -VIRAL AGENT
  申请人：Shenk Thomas

  公开号：US20140206678A1

  公开（公告）日：2014-07-24

  The present invention provides methods for treating or preventing viral infections using modulators of host cell enzymes relating to mTOR. The invention also provides methods for treating or preventing viral infections using modulators of host cell enzymes relating to mTOR and modulators of the unfolded protein response.
• US9487533B2
  申请人：——

  公开号：US9487533B2

  公开（公告）日：2016-11-08
• [EN] PHOSPHOINOSITIDE 3-KINASE INHIBITOR COMPOUNDS AND METHODS OF USE<br/>[FR] COMPOSÉS INHIBITEURS DE LA PHOSPHOINOSITIDE 3-KINASE ET PROCÉDÉS D'UTILISATION
  申请人：GENENTECH INC

  公开号：WO2008073785A2

  公开（公告）日：2008-06-19

  [EN] Compounds of Formulas Ia-d where X is S or O, mor is a morpholine group, and R³ is a monocyclic heteroaryl group, and including stereoisomers, geometric isomers, tautomers, solvates, metabolites and pharmaceutically acceptable salts thereof, are useful for modulating the activity of lipid kinases including PI3K, and for treating disorders such as cancer mediated by lipid kinases. Methods of using compounds of Formula Ia-d for in vitro, in situ, and in vivo diagnosis, prevention or treatment of such disorders in mammalian cells, or associated pathological conditions, are disclosed. Formula (Ic) and (Id).
  [FR] La présente invention concerne des composés de formules Ia à Id où X représente S ou O, mor représente un groupe morpholine, et R³ représente un groupe hétéroaryle monocyclique, et y compris les stéréoisomères, les isomères géométriques, les tautomères, les solvates, les métabolites et les sels pharmaceutiquement acceptables de ceux-ci. Lesdits composés sont utiles pour moduler l'activité de kinases lipidiques comprenant la PI3K, et pour traiter des maladies telles que le cancer provoqué par les kinases lipidiques. L'invention concerne également des procédés d'utilisation des composés de formules Ia à Id pour le diagnostic in vitro, in situ, et in vivo, la prévention ou le traitement de telles maladies dans les cellules de mammifères, ou les conditions pathologiques associées. Formules (Ic) et (Id).
• [EN] INHIBITORS OF MTOR KINASA AS ANTI- VIRAL AGENTS<br/>[FR] INHIBITEURS DE KINASE MTOR EN TANT QU'AGENTS ANTIVIRAUX
  申请人：UNIV PRINCETON

  公开号：WO2012103524A2

  公开（公告）日：2012-08-02

  The present invention provides methods for treating or preventing viral infections using modulators of host cell enzymes relating to mTOR. The invention also provides methods for treating or preventing viral infections using modulators of host cell enzymes relating to mTOR and modulators of the unfolded protein response.