tert-butyl 4-(4-amino-1H-pyrazole-3-carboxamido)piperidine-1-carboxylate | 844443-81-8

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 哌啶类
• 英文名称: tert-butyl 4-(4-amino-1H-pyrazole-3-carboxamido)piperidine-1-carboxylate
• 英文别名: tert-butyl 4-[(4-amino-1H-pyrazole-5-carbonyl)amino]piperidine-1-carboxylate
• CAS: 844443-81-8
• 化学式: C₁₄H₂₃N₅O₃
• 分子量: 309.368
• InChiKey: SZYLRMFIDGDHTM-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  564.1±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.27±0.1 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.1
• 重原子数：
  22
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.64
• 拓扑面积：
  113
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  tert-butyl 4-(4-amino-1H-pyrazole-3-carboxamido)piperidine-1-carboxylate 在 碳酸氢钠 、 三乙胺 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 、 乙腈 为溶剂， 反应 60.0h， 生成 4-(2,6-dichlorobenzamido)-N-(piperidin-4-yl)-1-(N-Boc-L-valyloxymethyl)-1H-pyrazole-3-carboxamide
  参考文献：
  名称：

  [EN] PRODRUGS OF A CDK INHIBITOR FOR TREATING CANCERS
  [FR] PROMÉDICAMENTS D'UN INHIBITEUR DE CDK POUR LE TRAITEMENT DE CANCERS

  摘要：

  提供了I式化合物，以及其药用盐和酯，以及用于抑制或调节细胞周期依赖性激酶（CDK）和/或糖原合成酶-3（GSK-3）活性的药物组合物，用于治疗由细胞周期依赖性激酶和/或糖原合成酶-3介导的疾病状态或病况，包括癌症。

  公开号：

  WO2020215156A1
• 作为产物：
  描述：

  tert-butyl 4-(4-nitro-1H-pyrazole-3-carboxamido)piperidine-1-carboxylate 在 铁粉 、 溶剂黄146 作用下， 以 乙醇 、 水 为溶剂， 以74 %的产率得到tert-butyl 4-(4-amino-1H-pyrazole-3-carboxamido)piperidine-1-carboxylate
  参考文献：
  名称：

  发现新型和生物可利用的组蛋白去乙酰化酶和细胞周期蛋白依赖性激酶双重抑制剂以损害白血病细胞的干性

  摘要：

  急性髓性白血病（AML）已被确认为最致命的异质性克隆疾病之一。白血病干细胞 (LSC) 是具有干细胞特征的白血病细胞亚群，除了对白血病的发生和发展至关重要外，还主要负责白血病复发和耐药性的发生。消除干性并诱导 AML 细胞分化将成为一种有前途且有效的治疗策略。在本研究中，制备并优化了一类新型 HDAC/CDK 双重抑制剂。活性化合物33a已经鉴定，它在低纳摩尔浓度下表现出对 CDK9、CDK12、CDK13、HDAC1、HDAC2 和 HDAC3 的有效和选择性抑制，并显着诱导白血病干细胞样细胞的分化并抑制 AML 增殖。此外，该先导化合物具有相对充足的口服生物利用度，表明它可以作为一种新的策略来减轻 LSCs 的负担并改善 AML 的预后。

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2023.115140

文献信息

• 3,4-二取代的1H-吡唑化合物的酒石酸加成盐及其晶型
  申请人：上海君实生物医药科技股份有限公司

  公开号：CN109705090B

  公开（公告）日：2023-06-20

  本发明提供了一种或多种4‑(2,6‑二氯‑苯甲酰基氨基)‑1H‑吡唑‑3‑甲酸哌啶‑4‑基酰酒石酸加成盐的药物组合物，该酒石酸加成盐的结晶形式，以及包含结晶形式的酒石酸加成盐组合物在预防和治疗由细胞周期蛋白依赖性激酶介导的疾病或病症中的用途。
• [EN] 3, 4-DISUBSTITUTED 1H-PYRAZOLE COMPOUNDS AND THEIR USE AS CYCLIN DEPENDENT KINASES (CDK) AND GLYCOGEN SYNTHASE KINASE-3 (GSK-3) MODULATORS<br/>[FR] COMPOSES 1H-PYRAZOLE 3,4-DISUBSTITUES ET LEUR UTILISATION EN TANT QUE KINASES DEPENDANT DES CYCLINES (CDK) ET MODULATEURS DE LA GLYCOGENE SYNTHASE KINASE-3 (GSK-3)
  申请人：ASTEX TECHNOLOGY LTD

  公开号：WO2005012256A1

  公开（公告）日：2005-02-10

  The invention provides compounds of the formula (0) or salts or tautomers or N-oxides or solvates thereof for use in the prophylaxis or treatment of disease states and conditions such as cancers mediated by cyclin-dependent kinase and glycogen synthase kinase-3. Formula (0). In formula (0): X is a group R1-A-NR4- or a 5- or 6-membered carbocyclic or heterocyclic ring; A is a bond, S02, C=O, NRg(C=O) or O(C=O) wherein Rg is hydrogen or C1-4 hydrocarbyl optionally substituted by hydroxy or C1-4 alkoxy; Y is a bond or an alkylene chain of 1, 2 or 3 carbon atoms in length; R1 is hydrogen; a carbocyclic or heterocyclic group having from 3 to 12 ring members; or a C1-8 hydrocarbyl group optionally substituted by one or more substituents selected from halogen (e.g. fluorine), hydroxy, C1-4 hydrocarbyloxy, amino, mono- or di-C1-4 hydrocarbylamino, and carbocyclic or heterocyclic groups having from 3 to 12 ring members, and wherein 1 or 2 of the carbon atoms of the hydrocarbyl group may optionally be replaced by an atom or group selected from 0, S, NH, SO, S02; R2 is hydrogen; halogen; C1-4 alkoxy (e.g. methoxy); or a C1-4 hydrocarbyl group optionally substituted by halogen (e.g. fluorine), hydroxyl or C1-4 alkoxy (e.g. methoxy); R3 is selected from hydrogen and carbocyclic and heterocyclic groups having from 3 to 12 ring members; and R4 is hydrogen or a C1-4 hydrocarbyl group optionally substituted by halogen (e.g. fluorine), hydroxyl or C1-4 alkoxy (e.g. methoxy).

  该发明提供了以下式（0）的化合物或其盐或互变异构体或N-氧化物或其溶剂合物，用于预防或治疗由细胞周期依赖性激酶和糖原合成酶-3介导的癌症等疾病状态和病症。在式（0）中：X是一个基团R1-A-NR4-或一个5-或6-成员的碳环或杂环；A是一个键，S02，C=O，NRg（C=O）或O（C=O），其中Rg是氢或C1-4烃基，可以选择性地被羟基或C1-4烷氧基取代；Y是一个键或一个由1、2或3个碳原子组成的烷基链；R1是氢；一个具有3到12个环成员的碳环或杂环基团；或一个C1-8烃基，可以选择性地被卤素（如氟）、羟基、C1-4烷氧基、氨基、单或双C1-4烃基氨基以及具有3到12个环成员的碳环或杂环基团取代，其中烃基的1或2个碳原子可以选择性地被从0、S、NH、SO、S02中选择的原子或基团所取代；R2是氢；卤素；C1-4烷氧基（如甲氧基）；或一个C1-4烃基，可以选择性地被卤素（如氟）、羟基或C1-4烷氧基（如甲氧基）取代；R3从氢和具有3到12个环成员的碳环或杂环基团中选择；R4是氢或一个C1-4烃基，可以选择性地被卤素（如氟）、羟基或C1-4烷氧基（如甲氧基）取代。
• Design and Synthesis of 4-(Heterocyclic Substituted Amino)-1H-Pyrazole-3-Carboxamide Derivatives and Their Potent Activity against Acute Myeloid Leukemia (AML)
  作者：Yanle Zhi、Zhijie Wang、Chao Yao、Baoquan Li、Hao Heng、Jiongheng Cai、Li Xiang、Yue Wang、Tao Lu、Shuai Lu

  DOI：10.3390/ijms20225739

  日期：——

  Fms-like receptor tyrosine kinase 3 (FLT3) has been emerging as an attractive target for the treatment of acute myeloid leukemia (AML). By modifying the structure of FN-1501, a potent FLT3 inhibitor, 24 novel 1H-pyrazole-3-carboxamide derivatives were designed and synthesized. Compound 8t showed strong activity against FLT3 (IC50: 0.089 nM) and CDK2/4 (IC50: 0.719/0.770 nM), which is more efficient than FN-1501(FLT3, IC50: 2.33 nM; CDK2/4, IC50: 1.02/0.39 nM). Compound 8t also showed excellent inhibitory activity against a variety of FLT3 mutants (IC50 < 5 nM), and potent anti-proliferative effect within the nanomolar range on acute myeloid leukemia (MV4-11, IC50: 1.22 nM). In addition, compound 8t significantly inhibited the proliferation of most human cell lines of NCI60 (GI50 < 1 μM for most cell lines). Taken together, these results demonstrated the potential of 8t as a novel compound for further development into a kinase inhibitor applied in cancer therapeutics.

  Fms-like受体酪氨酸激酶3（FLT3）已经成为治疗急性髓系白血病（AML）的一个吸引人的靶点。通过修改FN-1501的结构，设计并合成了24个新的1H-吡唑-3-羧酰胺衍生物。化合物8t对FLT3（IC50：0.089 nM）和CDK2/4（IC50：0.719/0.770 nM）表现出强大的活性，比FN-1501（FLT3，IC50：2.33 nM；CDK2/4，IC50：1.02/0.39 nM）更有效。化合物8t还对多种FLT3突变体显示出优秀的抑制活性（IC50 < 5 nM），并在纳摩尔级范围内对急性髓系白血病（MV4-11，IC50：1.22 nM）显示出强效的抗增殖作用。此外，化合物8t显著抑制了NCI60中大多数人类细胞系的增殖（对大多数细胞系的GI50 < 1 μM）。综合这些结果表明，8t具有潜力作为一种新型化合物，进一步开发成为应用于癌症治疗的激酶抑制剂。
• Design, synthesis, and biological evaluation of 4-benzoylamino-1H-pyrazole-3-carboxamide derivatives as potent CDK2 inhibitors
  作者：Tingting Lin、Jiacheng Li、Liping Liu、Yuanqing Li、Hualiang Jiang、Kaixian Chen、Pan Xu、Cheng Luo、Bing Zhou

  DOI：10.1016/j.ejmech.2021.113281

  日期：2021.4

  cancer therapy. However, most potent CDK inhibitors lack the balance between efficacy and safety because of poor selectivity. Given the roles of CDK2 in tumorigenesis, selective CDK2 inhibition may provide therapeutic benefits against certain cancer. In this study, a series of 4-benzoylamino-1H-pyrazole-3-carboxamide derivatives were designed, synthesized, and evaluated. The most selective compound

  细胞周期蛋白依赖性激酶在细胞周期进程中起着重要作用，是癌症治疗的有希望的靶标。但是，由于选择性差，大多数有效的CDK抑制剂缺乏疗效和安全性之间的平衡。考虑到CDK2在肿瘤发生中的作用，选择性抑制CDK2可能会提供针对某些癌症的治疗益处。在这项研究中，设计，合成和评估了一系列的4-苯甲酰氨基-1H-吡唑-3-羧酰胺衍生物。该系列中最具选择性的化合物DC-K2in212对CDK2表现出高效力，并且对A2058黑色素瘤细胞系和MV4-11白血病细胞系具有有效的抗增殖活性，而对人正常细胞系MRC5和LX2的毒性却很低。分子建模表明该化合物DC-K2in212与CDK2的结合模式与C-73（迄今为止报道的最具选择性的CDK2抑制剂）具有相似的结合模式，这可能是针对CDK2的选择性高于CDK1。进一步的生物学研究表明，化合物DC-K2in212抑制CDK2相关的下游信号传导途径，阻断细胞周期进程，并诱
• 3,4-disubstituted 1H-pyrazole compounds and their use as cyclin dependent kinase and glycogen synthase kinase-3 modulators
  申请人：Astex Therapeutics, Ltd.

  公开号：US08080666B2

  公开（公告）日：2011-12-20

  The invention provides compounds of the formula (0) or salts or tautomers or N-oxides or solvates thereof for use in the prophylaxis or treatment of disease states and conditions such as cancers mediated by cyclin-dependent kinase and glycogen synthase kinase-3. In formula (0): X is a group R1-A-NR4— or a 5- or 6-membered carbocyclic or heterocyclic ring; A is a bond, SO2, C═O, NRg(C═O) or O(C═O) wherein Rg is hydrogen or C1-4 hydrocarbyl optionally substituted by hydroxy or C1-4 alkoxy; Y is a bond or an alkylene chain of 1, 2 or 3 carbon atoms in length; R1 is hydrogen; a carbocyclic or heterocyclic group having from 3 to 12 ring members; or a C1-8 hydrocarbyl group optionally substituted by one or more substituents selected from halogen (e.g. fluorine), hydroxy, C1-4 hydrocarbyloxy, amino, mono- or di-C1-4 hydrocarbylamino, and carbocyclic or heterocyclic groups having from 3 to 12 ring members, and wherein 1 or 2 of the carbon atoms of the hydrocarbyl group may optionally be replaced by an atom or group selected from O, S, NH, SO, SO2; R2 is hydrogen; halogen; C1-4 alkoxy (e.g. methoxy); or a C1-4 hydrocarbyl group optionally substituted by halogen (e.g. fluorine), hydroxyl or C1-4 alkoxy (e.g. methoxy); R3 is selected from hydrogen and carbocyclic and heterocyclic groups having from 3 to 12 ring members; and R4 is hydrogen or a C1-4 hydrocarbyl group optionally substituted by halogen (e.g. fluorine), hydroxyl or C1-4 alkoxy (e.g. methoxy).

  该发明提供了式（0）的化合物或其盐、互变异构体、N-氧化物或其溶剂化物，用于预防或治疗由细胞周期蛋白依赖性激酶和糖原合成酶激酶-3介导的癌症等疾病状态和病症。在式（0）中：X是R1-A-NR4-基团或5-或6-成员的碳环或杂环；A是键，SO2，C═O，NRg（C═O）或O（C═O），其中Rg是氢或C1-4烃基，可选择地被羟基或C1-4烷氧基取代；Y是键或1、2或3个碳原子长度的烷基链；R1是氢；具有3至12个环成员的碳环或杂环基团；或C1-8烃基，可选择地被一个或多个取代基选自卤素（例如氟）、羟基、C1-4烃基氧基、氨基、单-或二-C1-4烃基氨基和具有3至12个环成员的碳环或杂环基团取代，其中烃基的1或2个碳原子可选择地被O、S、NH、SO、SO2中的一个原子或基团取代；R2是氢；卤素；C1-4烷氧基（例如甲氧基）；或C1-4烃基，可选择地被卤素（例如氟）、羟基或C1-4烷氧基（例如甲氧基）取代；R3选自氢和具有3至12个环成员的碳环和杂环基团；以及R4是氢或C1-4烃基，可选择地被卤素（例如氟）、羟基或C1-4烷氧基（例如甲氧基）取代。