2-[(1R)-1-[[(4-氯苯基)磺酰基](2,5-二氟苯基)氨基]乙基]-5-氟苯丁酸 | 290315-45-6

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: 2-[(1R)-1-[[(4-氯苯基)磺酰基](2,5-二氟苯基)氨基]乙基]-5-氟苯丁酸
• 英文名称: (R)-4-(2-(1-(4-chloro-N-(2,5-difluorophenyl)phenylsulfonamido)ethyl)-5-fluorophenyl)butanoic acid
• 英文别名: BMS-299897；2-[(1R)-1-[[(4-chlorophenyl)sulfonyl](2,5-difluorophenyl)amino]ethyl]-5-fluorobenzenebutanoic acid；4-[2-[(1R)-1-(N-(4-chlorophenyl)sulfonyl-2,5-difluoroanilino)ethyl]-5-fluorophenyl]butanoic acid
• CAS: 290315-45-6
• 化学式: C₂₄H₂₁ClF₃NO₄S
• 分子量: 511.949
• InChiKey: IZAOBRWCUGOKNH-OAHLLOKOSA-N

物化性质

• 沸点：
  620.0±65.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.421±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  二甲基亚砜：≥20mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.6
• 重原子数：
  34
• 可旋转键数：
  9
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.21
• 拓扑面积：
  83.1
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  8

制备方法与用途

生物活性 BMS 299897 是一种磺胺类γ-分泌酶抑制剂，作用于稳定过表达淀粉样前体蛋白 (APP) 的HEK293细胞，通过抑制Aβ产生，其IC50值为7 nM。

靶点

• IC50: 7 nM (Aβ, in HEK293 cells)

体外研究 BMS-299897 可降低每种Aβ多肽的水平。在1 μM浓度下，该药物将这些多肽减少至对照组的20%到50%。同时观察到QD-BDNF信号向逆行方向移动的比例显著减少（p=0.0198），而向前方向移动的比例则增加（p=0.0147）。

体内研究 BMS-299897 在年轻转基因小鼠中表现出剂量和时间依赖性的Aβ肽减少，脑内、脑脊液 (CSF) 和血浆中的Aβ水平与脑部Aβ含量呈相关性。该药物减少了APP-YAC小鼠的脑部和血浆Aβ1-40含量，并增加了脑内的APP羧基末端片段浓度，这符合γ-分泌酶抑制剂的作用机制。BMS-299897 通过阻断Aβ25-35诱导的Aβ1-42播种及毒性作用，显著降低了Aβ1-42的内容增加并减少了Aβ1-40水平。该化合物以0.1-1 nmol/只剂量给药，同时注射Aβ25-35（9 nmol）至雄性瑞士小鼠体内。一周后，分析小鼠海马区的Aβ1-42和Aβ1-40含量以及脂质过氧化水平。通过自发交替、被动回避和物体识别测试评估它们短期和长期记忆能力。Aβ25-35增加了Aβ1-42含量（+240%），但未影响Aβ1-40。BMS-299897 阻断了Aβ1-42含量的增加并显著降低了Aβ1-40水平。该化合物不影响由Aβ25-35引起的海马区脂质过氧化物积累。行为上，BMS-299897 阻断了Aβ25-35导致自发交替或新物体识别的缺陷（使用1小时间隔）。

用途 BMS 299897 是一种已知的γ-分泌酶抑制剂，在转基因小鼠和豚鼠中有效降低了Aβ肽水平。研究表明，其可能用于阿尔茨海默病患者的治疗。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  三甲基硅烷化重氮甲烷 、 2-[(1R)-1-[[(4-氯苯基)磺酰基](2,5-二氟苯基)氨基]乙基]-5-氟苯丁酸 以 甲醇 、 甲苯 为溶剂， 以100%的产率得到methyl (R)-4-(2-(1-(4-chloro-N-(2,5-difluorophenyl)phenylsulfonamido)ethyl)-5-fluorophenyl)butanoate
  参考文献：
  名称：

  A route to the γ-secretase inhibitor [2,3,4-3H]BMS299897 via an α-phenylselenide derivative

  摘要：

  我们开发了一种制备 [2,3,4-3H]BMS299897 的方法。BMS299897 的甲酯通过苯基硒化物氧化成其双键衍生物。利用威尔金森催化剂将生成的双键用氚还原。氚化的 BMS299897 在碱水解后被分离出来，比活度为 1.6 TBq/mmol。Copyright © 2009 John Wiley & Sons, Ltd. All Rights Reserved.

  DOI：

  10.1002/jlcr.1719

文献信息

• Gamma secretase inhibitors for treating respiratory diseases
  申请人：Novartis AG

  公开号：EP2932966A1

  公开（公告）日：2015-10-21

  The invention is in the field of treatment of respiratory diseases using a gamma secretase inhibitor. In particular, it relates to the treatment of cystic fibrosis (CF), primary ciliary dyskinesia, chronic bronchitis, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), asthma or respiratory tract infections using a gamma secretase inhibitor.

  本发明属于使用γ分泌酶抑制剂治疗呼吸道疾病的领域。特别是涉及使用γ分泌酶抑制剂治疗囊性纤维化（CF）、原发性睫状肌运动障碍、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺病（COPD）、哮喘或呼吸道感染。
• METHODS FOR DETERMINING CELLS SUCH AS CIRCULATING CANCER OR FETAL CELLS
  申请人：Analiza, Inc.

  公开号：EP3702783A1

  公开（公告）日：2020-09-02

  Some embodiments of the present invention generally relate to devices and methods for determining and/or isolating cells. For example, one aspect is generally directed to methods and devices for detecting, identifying, counting, and/or potentially sorting cells of interest in blood or other biological sample. In some embodiments, blood samples (or other biological fluids) may be treated with signaling entities, such as pH-sensitive entities, that change color or otherwise produce a signal in suitable internal environments. For example, certain cells, such as cancer or fetal cells, may have differences in intracellular pH compared to other cells, which can be detected using pH-sensitive entities. In certain embodiments, the cells may be sorted based on such signaling entities; for example, illumination of cells in a suitable machine for sorting cells (e. g., using fluorescent light) may allow determination of the cells, which may also be recovered or isolated for further manipulation in some cases.

  本发明的一些实施方案一般涉及用于确定和/或分离细胞的装置和方法。例如，一个方面一般涉及用于检测、识别、计数和/或可能分选血液或其他生物样本中相关细胞的方法和装置。在某些实施方案中，血液样本（或其他生物液体）可以用信号实体（如 pH 敏感实体）处理，这些实体会变色或在合适的内部环境中产生信号。例如，某些细胞（如癌细胞或胎儿细胞）与其他细胞相比，细胞内 pH 值可能存在差异，可使用 pH 值敏感实体进行检测。在某些实施方案中，可根据此类信号实体对细胞进行分选；例如，在用于分选细胞的合适机器中对细胞进行照射（如使用荧光灯），可对细胞进行测定，在某些情况下，还可对细胞进行回收或分离，以便进一步操作。
• Devices and methods for determining and/or isolating cells such as circulating cancer or fetal cells
  申请人：Analiza, Inc.

  公开号：US10928405B2

  公开（公告）日：2021-02-23

  Some embodiments of the present invention generally relate to devices and methods for determining and/or isolating cells. For example, one aspect is generally directed to methods and devices for detecting, identifying, counting, and/or potentially sorting cells of interest in blood or other biological sample. In some embodiments, blood samples (or other biological fluids) may be treated with signaling entities, such as pH-sensitive entities, that change color or otherwise produce a signal in suitable internal environments. For example, certain cells, such as cancer or fetal cells, may have differences in intracellular pH compared to other cells, which can be detected using pH-sensitive entities. In certain embodiments, the cells may be sorted based on such signaling entities; for example, illumination of cells in a suitable machine for sorting cells (e.g., using fluorescent light) may allow determination of the cells, which may also be recovered or isolated for further manipulation in some cases.

  本发明的一些实施方案一般涉及用于确定和/或分离细胞的装置和方法。例如，一个方面一般涉及用于检测、识别、计数和/或可能分选血液或其他生物样本中相关细胞的方法和装置。在某些实施方案中，血液样本（或其他生物液体）可以用信号实体（如 pH 敏感实体）处理，这些实体会变色或在合适的内部环境中产生信号。例如，某些细胞（如癌细胞或胎儿细胞）与其他细胞相比，细胞内 pH 值可能存在差异，可使用 pH 值敏感实体进行检测。在某些实施方案中，可根据此类信号实体对细胞进行分选；例如，在用于分选细胞的合适机器中对细胞进行照射（如使用荧光灯），可对细胞进行测定，在某些情况下，还可对细胞进行回收或分离，以便进一步操作。
• COMBINATION THERAPY TO PREVENT DCIS FORMATION AND PROGRESSION TO BREAST CANCER
  申请人：Yeda Research and Development Co. Ltd.

  公开号：EP2720720A1

  公开（公告）日：2014-04-23
• Preferential Inhibition of Presenilin-1
  申请人：Zhao B. Byron

  公开号：US20080045499A1

  公开（公告）日：2008-02-21

  The invention provides methods for determining whether an agent preferentially inhibits Presenilin-1-comprised γ-secretase relative to Presenilin-2-comprised γ-secretase. The invention also provides agents that preferentially inhibit Presenilin-1-comprised γ-secretase relative to Presenilin-2-comprised γ-secretase, pharmaceutical compositions comprising such compounds, and methods of treating Alzheimer's disease using such compounds. The invention also discloses that the N-terminal domain of presenilin-1 and -2 determines the difference in the production of Aβ by PS1-comprised and PS2-comprised gamma secretases. This finding identified the structural determinant for the observed difference in the production of Aβ by PS1-comprised and PS2-comprised gamma secretases. Such structural determinant was not identified before. This invention also provides a method for determining whether an agent specifically binds the N terminus of PS1. The invention further provides for methods of treatment of Alzheimer's Disease by administration of an effective dose of an agent which specifically binds PS1, thereby inhibiting PS1 activity.