4-((4,5-dihydroisoxazol-3-yl)oxy)-N,N-dimethylbut-2-yn-1-amine | 247079-83-0

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 唑啉类
• 英文名称: 4-((4,5-dihydroisoxazol-3-yl)oxy)-N,N-dimethylbut-2-yn-1-amine
• 英文别名: 3-[4-(Dimethylamino)-2-butynyloxy]-2-isoxazoline；4-(4,5-dihydro-1,2-oxazol-3-yloxy)-N,N-dimethylbut-2-yn-1-amine
• CAS: 247079-83-0
• 化学式: C₉H₁₄N₂O₂
• 分子量: 182.222
• InChiKey: CADHNBBPGYVTOA-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  246.5±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.03±0.1 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.3
• 重原子数：
  13
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.67
• 拓扑面积：
  34.1
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  1-碘己烷 、 4-((4,5-dihydroisoxazol-3-yl)oxy)-N,N-dimethylbut-2-yn-1-amine 在 potassium carbonate 、 potassium iodide 作用下， 以 乙腈 为溶剂， 以66%的产率得到N-(4-((4,5-dihydroisoxazol-3-yl)oxy)but-2-yn-1-yl)-N,N-dimethylhexan-1-aminium iodide
  参考文献：
  名称：

  Iperoxo-BQCA 毒蕈碱乙酰胆碱受体杂合配体的结构特征决定亚型选择性和功效

  摘要：

  人类 M 1和 M 4毒蕈碱乙酰胆碱受体 (mAChRs) 的选择性激动剂是治疗认知障碍（如阿尔茨海默病和精神分裂症）的有吸引力的候选药物。过去在任何一种 M 1 –M 5 mAChR 亚型上优化配体以进行选择性激动的努力已被证明是一项重大挑战。最近，研究工作表明，杂化配体可能为 mAChR 缺乏选择性提供潜在的解决方案。试图通过杂交 M 1来设计 M 1 mAChR 选择性激动剂mAChR 选择性正变构调节剂 [1-(4-methoxybenzyl)-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxy acid] 和有效的激动剂 [(4-[(4,5-dihydro-3-isoxazolyl)oxy ]- N , N , N -trimethyl-2-butyn-1-aminium iodide) (iperoxo)]，我们意外地发现这些配体具有显着的 M 2 /M 4

  DOI：

  10.1021/acschemneuro.1c00572
• 作为产物：
  描述：

  4-(4,5-二氢-1,2-恶唑-3-基氧基)-2-丁炔-1-醇 在 三乙胺 作用下， 以 甲醇 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 5.0h， 生成 4-((4,5-dihydroisoxazol-3-yl)oxy)-N,N-dimethylbut-2-yn-1-amine
  参考文献：
  名称：

  新型与oxotremorine和oxotremorine-M有关的衍生物的合成和功能表征。

  摘要：

  合成并测试了与氧代雷莫林和氧代雷莫林-M有关的两个非季铵化（5a-10a）和季铵化衍生物（5b-10b）的亚系列。在三种经典的体外功能测定中，估计了新化合物毒蕈碱受体亚型的激动剂效力：M1兔输精管，M2豚鼠左心房和M3豚鼠回肠。另外，将中毒蕈毒碱作用的发生评估为小鼠腹膜内给药后的致发色活性。在体外测试中，所有衍生物均表现出非选择性毒蕈碱活性，在某些情况下其效力值超过了参考化合物（即8b）。仅对类氧代短发膜样衍生物9a证明了其功能选择性，该衍生物表现为混合的M3激动剂/ M1拮抗剂（pD2 = 5.85； pA2 = 4.76，分别）。在体内试验中，非季铵化合物能够引起中央毒蕈碱作用，其效力与体外观察到的效力顺序平行。

  DOI：

  10.1016/s0968-0896(99)00107-8

文献信息

• A Photoswitchable Dualsteric Ligand Controlling Receptor Efficacy
  作者：Luca Agnetta、Michael Kauk、Maria Consuelo Alonso Canizal、Regina Messerer、Ulrike Holzgrabe、Carsten Hoffmann、Michael Decker

  DOI：10.1002/anie.201701524

  日期：2017.6.12

  synthetically incorporated a photoswitchable (photochromic) azobenzene moiety. We characterized the photophysical properties of this ligand called BQCAAI and investigated its applicability as a pharmacological tool compound with a set of FRET techniques at the M1 receptor. BQCAAI proved to be an unprecedented molecular tool; it is the first photoswitchable dualsteric ligand, and its activity can be regulated

  尽管总体上M受体和GPCR具有巨大的治疗意义，但对G蛋白偶联受体（GPCR）尤其是毒蕈碱型乙酰胆碱（mACh或M）受体激活的方式和时程的研究仍处于起步阶段。 。我们在本文中使用了双立体配体，该配体可以与直立的同时与神经递质，结合位点和变构的配体相互作用。我们合成了一个可光开关的（光致变色）偶氮苯部分。我们表征了这种称为BQCAAI的配体的光物理性质，并通过一套FRET技术在M 1处研究了其作为药理学工具化合物的适用性。受体。BQCAAI被证明是前所未有的分子工具。它是第一个可光转换的双空间配体，其活性可以受光调节。我们还应用了BQCCAI来研究几种受体激活过程的时间过程。
• Fluorination of Photoswitchable Muscarinic Agonists Tunes Receptor Pharmacology and Photochromic Properties
  作者：Luca Agnetta、Marcel Bermudez、Fabio Riefolo、Carlo Matera、Enrique Claro、Regina Messerer、Timo Littmann、Gerhard Wolber、Ulrike Holzgrabe、Michael Decker

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.8b01822

  日期：2019.3.28

  acetylcholine receptor agonist iperoxo. We investigated the impact of the substitution pattern on receptor activity and evaluated the different binding modes. Compounds 9b and 15b show excellent photochemical properties and biological activity as fluorination of the azobenzene core alters not only the photochromic behavior but also the pharmacological profile at the muscarinic M1 receptor. These findings

  红移偶氮苯支架已经成为有用的分子光电开关，以扩大光药工具化合物的潜在应用。作为其中之一，四邻氟代偶氮苯与可见光响应系统的设计非常兼容，可提供稳定的双向光电转换和组织兼容的特性。使用未取代的偶氮苯核心及其四氟邻位类似物，我们开发了一套高效的毒蕈碱型乙酰胆碱受体激动剂iperoxo的单价和二价光开关工具箱衍生物。我们研究了取代模式对受体活性的影响，并评估了不同的结合模式。化合物9b和15b具有出色的光化学性质和生物活性，因为偶氮苯核心的氟化不仅改变了光致变色行为，而且改变了毒蕈碱M1受体处的药理特性。这些发现表明，掺入氟化的偶氮苯不仅可以改变光物理性质，而且可以表现出明显不同的生物学特性，必须仔细研究。
• FRET Studies of Quinolone-Based Bitopic Ligands and Their Structural Analogues at the Muscarinic M₁ Receptor
  作者：Regina Messerer、Michael Kauk、Daniela Volpato、Maria Consuelo Alonso Canizal、Jessika Klöckner、Ulrike Zabel、Susanne Nuber、Carsten Hoffmann、Ulrike Holzgrabe

  DOI：10.1021/acschembio.6b00828

  日期：2017.3.17

  partial agonists as well as allosteric modulators for the M1 muscarinic acetylcholine (M1AChR) receptor, two different series of bipharmacophoric ligands and their structural analogues were designed and synthesized. The hybrids were composed of the benzyl quinolone carboxylic acid (BQCA)-derived subtype selective allosteric modulator 3 and the orthosteric building block 4-((4,5-dihydroisoxazol-3-yl)oxy)-N

  为了设计M 1毒蕈碱型乙酰胆碱（M 1 AChR）受体的部分激动剂和变构调节剂，设计并合成了两个不同系列的双药效配体及其结构类似物。杂种由苄基喹诺酮羧酸（BQCA）衍生的亚型选择性变构调节剂3和正构构筑物4-（（4,5-dihydroisoxazol-3-yl）oxy）-N，N-methylbut-2-组成分别是yn-1-胺（petrorox的碱）1或内源性配体2-（二甲基氨基）乙酸乙酯（乙酰胆碱的碱）2。这两个药效团通过不同长度（C4，C6，C8和C10）的亚烷基链。此外，1和2以及修饰的BQCA 3的相应结构类似物研究了在C2和C10之间具有不同烷基链长度的化合物。为了了解这些化合物如何在分子水平上与G蛋白偶联受体（GPCR）相互作用以及单个部分如何促进配体受体相互作用，研究了在活的单细胞系统中进行的荧光共振能量转移（FRET）测量。修饰的正构配体的表征表明，连接至正构的连接基迅速减弱
• Novel bipharmacophoric inhibitors of the cholinesterases with affinity to the muscarinic receptors M₁and M₂
  作者：Regina Messerer、Clelia Dallanoce、Carlo Matera、Sarah Wehle、Lisa Flammini、Brian Chirinda、Andreas Bock、Matthias Irmen、Christian Tränkle、Elisabetta Barocelli、Michael Decker、Christoph Sotriffer、Marco De Amici、Ulrike Holzgrabe

  DOI：10.1039/c7md00149e

  日期：——

  the skeletons of the orthosteric muscarinic agonists, iperoxo and isox, on the other hand, were synthesized. The two molecular moieties were connected via a polymethylene linker of varying length. These bipharmacophoric compounds were investigated for inhibition of AChE (from electric eel) and BChE (from equine serum) as well as human ChEs in vitro and compared to previously synthesized dimeric inhibitors

  一组杂合化合物，其一方面由毒蕈碱受体的变构调节剂的片段（即W84和萘甲铵）与著名的AChE抑制剂他克林组成，另一方面由正构毒蕈碱激动剂的骨架，peroxox和isox组成。另一方面，是合成的。这两个分子部分通过不同长度的聚亚甲基接头连接。在体外研究了这些双药效化合物对AChE（来自鳗鱼）和BChE（来自马血清）以及人类ChEs的抑制作用，并将其与先前合成的二聚体抑制剂进行了比较。在研究的杂种中，化合物10-C10，其特点是由10个碳的亚烷基接头连接他克林和哌咯酮，被证明是最有效的抑制剂，其pIC 50值最高，为9.81（来自鳗鱼的AChE）和8.75（来自马血清的BChE）。对接用化合物实验10-C10，7B-C10，和图7a-C10有助于解释对乙酰胆碱酯酶，其通过变构分子部分的性质影响了实验的抑制力，与含他克林杂交就比活性更高的含萘二甲酰亚胺和邻苯二甲酰亚胺的类似物。此外，发现最活跃的AChE抑制剂对M
• Convergent, short synthesis of the muscarinic superagonist iperoxo
  作者：Jessica Kloeckner、Jens Schmitz、Ulrike Holzgrabe

  DOI：10.1016/j.tetlet.2010.04.130

  日期：2010.7

  acetylcholine receptors, was limited because the synthesis of its precursor, the iperoxo base, was characterized by low yields, laborious chromatography and low reproducibility. Here we report a robust convergent three-step synthesis by means of a Mannich reaction and nucleophilic substitution at the 3-nitro-Δ2-isoxazoline. The new route combines short reaction time, high reproducibility and an overall yield

  迄今为止，毒蕈碱乙酰胆碱受体的重要超激动剂peroxrox的可用性受到限制，因为其前体peroxrox碱的合成具有收率低，色谱法费力和重复性低的特点。在这里，我们通过曼尼希反应和亲核取代在3-硝基- Δ的装置报告一个健壮收敛三步合成2 -isoxazoline。新路线结合了较短的反应时间，较高的重现性以及总产率从12％提高至42％。