2-乙基-5-(1-甲基-1,2,5,6-四氢-吡啶-3-基)-2H-四唑 | 120241-31-8

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡啶及其衍生物
• 中文名称: 2-乙基-5-(1-甲基-1,2,5,6-四氢-吡啶-3-基)-2H-四唑
• 中文别名: 阿伐美林
• 英文名称: Alvameline
• 英文别名: 5-(2-ethyl-2H-tetrazol-5-yl)-1-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine；2-Ethyl-5-(1-methyl-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl)-2H-tetrazole；[14C]-Alvameline；5-(2-ethyltetrazol-5-yl)-1-methyl-3,6-dihydro-2H-pyridine
• CAS: 120241-31-8
• 化学式: C₉H₁₅N₅
• mdl: MFCD09838267
• 分子量: 193.252
• InChiKey: RNMOMKCRCIRYCZ-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  342.1±52.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.25±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  溶于二甲基亚砜

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.7
• 重原子数：
  14
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.666
• 拓扑面积：
  46.8
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  4

ADMET

代谢

阿伐美拉辛已知的人类代谢物包括：1-甲基-5-(2H-四唑-5-基)-3,6-二氢-2H-吡啶，3-(2-乙基四唑-5-基)-1-甲基-2,5-二氢吡啶-1-ium，5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-1,2,3,6-四氢吡啶，以及5-(2-乙基四唑-5-基)-1-甲基-1-氧化-3,6-二氢-2H-吡啶-1-ium。

Alvameline has known human metabolites that include 1-Methyl-5-(2H-tetrazol-5-yl)-3,6-dihydro-2H-pyridine, 3-(2-ethyltetrazol-5-yl)-1-methyl-2,5-dihydropyridin-1-ium, 5-(2-Ethyl-2H-tetrazol-5-yl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyridine, and 5-(2-Ethyltetrazol-5-yl)-1-methyl-1-oxido-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-ium.

来源:NORMAN Suspect List Exchange

制备方法与用途

生物活性

Alvameline (Lu25-109) 是 M1 的部分激动剂，同时也是 M2/M3 拮抗剂。

体外研究

阿尔瓦梅林（Alvameline）主要通过人类肝微粒体代谢为 Lu 31-126，主要是由 CYP2D6 催化；主要由 CYP1A2、CYP2A6、CYP2C19 和 CYP3A4 催化的代谢产物包括 Lu 29-297 和 Lu 25-077；此外，还有 Lu 32-181 通过 CYP1A2 生成，并可能由 CYP2C19 所催化。其中一个代谢产物 Lu 32-181 可以被还原回阿尔瓦梅林，这一反应不受已应用的细胞色素 P450 抑制剂抑制。

体内研究

阿尔瓦梅林能够竞争性且有效地对抗卡巴胆碱诱导的收缩及电场刺激引起的收缩，在人类和猪的膀胱平滑肌中均有显著效果。在人类膀胱平滑肌中，阿尔瓦梅林对卡巴胆碱浓度-反应曲线产生剂量依赖性的右移，pKb 值分别为 6.2 和 5.8；而电场刺激引起的收缩几乎被 100 μM 的阿尔瓦梅林完全抑制。相比之下，在猪的膀胱平滑肌中，电场刺激诱导的收缩对阿尔瓦梅林较为不敏感，最高浓度（100 μM）时仅能减少约 32%。

此外，阿尔瓦梅林已证明可改善大鼠创伤性脑损伤后的认知功能。在实验中，接受阿尔瓦梅林治疗的大鼠显示出如下变化：内侧隔核的体积分别减少了 13% 和 5%，斜带垂直束核的体积分别减少了 48% 和 23%，以及巨细胞背核基底核的体积分别减少了 51% 和 28%。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  2-乙基-5-(1-甲基-1,2,5,6-四氢-吡啶-3-基)-2H-四唑 以46的产率得到Alvameline tartrate
  参考文献：
  名称：

  1,2,3-Triazole and tetrazole substituted piperidine or

  摘要：

  本发明涉及以下式的新化合物，其中虚线表示可选键：##STR1##其中“het”表示一个五元杂环环，其中可能包括1或2个双键和1-4个从氮、氧或硫选出的杂原子，但“het”不能表示1,2,4-或1,3,4-噁二唑；R.sup.1选择自氢、较低的烷基，可选地被苯基取代，所述苯基可以被卤素、较低的烷基或较低的烷氧基取代，或者是一个R.sup.6--CO--NH--CH.sub.2--或R.sup.6--O--CO--的基团，其中R.sup.6是较低的烷基，支链或非支链，或者是苯基，可选地被卤素、三氟甲基、较低的烷基、羟基、较低的烷氧基或较低的酰氧基取代；R.sup.2和R.sup.3相同或不同，分别表示氢、较低的烷基、环烷基（3-6个碳原子）、较低的烯基、较低的烷二烯基、较低的炔基，可选地被羟基、卤素或苯基取代，其中苯基可以被卤素、三氟甲基、较低的烷基、羟基或较低的烷氧基取代；R.sup.2和R.sup.3还可以分别选择三氟甲基或苯基，可选地被卤素、三氟甲基、较低的烷基、羟基、较低的烷氧基或较低的酰氧基取代，或者R.sup.2和R.sup.3分别是OR.sup.7或SR.sup.7的基团，其中R.sup.7被定义为R.sup.2或R.sup.3，如果“het”包括2个或更多的碳原子，则R.sup.4和R.sup.5相同或不同，每个被定义为R.sup.2或R.sup.3，如果“het”仅包括一个碳原子，则在杂环环上只有一个取代基R.sup.4，并且被定义为R.sup.2或R.sup.3，以及其个体立体异构体和药学上可接受的酸盐。此外，本发明还涉及制备式I化合物的方法，新的中间体，含有它们的制药组合物以及通过给予式I化合物的非毒性有效量治疗由乙酰胆碱（AcCh）或肌动系统功能失调引起的疾病的方法。

  公开号：

  US04866077A1
• 作为产物：
  描述：

  5-(2-Ethyl-2H-tetrazol-5-yl)-3,6-dihydro-2H-pyridine-1-carboxylic acid ethyl ester 生成 2-乙基-5-(1-甲基-1,2,5,6-四氢-吡啶-3-基)-2H-四唑
  参考文献：
  名称：

  1,2,3-Triazole and tetrazole substituted piperidine or

  摘要：

  本发明涉及以下式的新化合物，其中虚线表示可选键：##STR1##其中“het”表示一个五元杂环环，其中可能包括1或2个双键和1-4个从氮、氧或硫选出的杂原子，但“het”不能表示1,2,4-或1,3,4-噁二唑；R.sup.1选择自氢、较低的烷基，可选地被苯基取代，所述苯基可以被卤素、较低的烷基或较低的烷氧基取代，或者是一个R.sup.6--CO--NH--CH.sub.2--或R.sup.6--O--CO--的基团，其中R.sup.6是较低的烷基，支链或非支链，或者是苯基，可选地被卤素、三氟甲基、较低的烷基、羟基、较低的烷氧基或较低的酰氧基取代；R.sup.2和R.sup.3相同或不同，分别表示氢、较低的烷基、环烷基（3-6个碳原子）、较低的烯基、较低的烷二烯基、较低的炔基，可选地被羟基、卤素或苯基取代，其中苯基可以被卤素、三氟甲基、较低的烷基、羟基或较低的烷氧基取代；R.sup.2和R.sup.3还可以分别选择三氟甲基或苯基，可选地被卤素、三氟甲基、较低的烷基、羟基、较低的烷氧基或较低的酰氧基取代，或者R.sup.2和R.sup.3分别是OR.sup.7或SR.sup.7的基团，其中R.sup.7被定义为R.sup.2或R.sup.3，如果“het”包括2个或更多的碳原子，则R.sup.4和R.sup.5相同或不同，每个被定义为R.sup.2或R.sup.3，如果“het”仅包括一个碳原子，则在杂环环上只有一个取代基R.sup.4，并且被定义为R.sup.2或R.sup.3，以及其个体立体异构体和药学上可接受的酸盐。此外，本发明还涉及制备式I化合物的方法，新的中间体，含有它们的制药组合物以及通过给予式I化合物的非毒性有效量治疗由乙酰胆碱（AcCh）或肌动系统功能失调引起的疾病的方法。

  公开号：

  US04866077A1

文献信息

• Bioisosteres of Arecoline: 1,2,3,6-Tetrahydro-5-pyridyl-Substituted and 3-Piperidyl-Substituted Derivatives of Tetrazoles and 1,2,3-Triazoles. Synthesis and Muscarinic Activity
  作者：Ejner K. Moltzen、Henrik Pedersen、Klaus P. Boegesoe、Eddi Meier、Kristen Frederiksen、Connie Sanchez、Hanne Loeve Lemboel

  DOI：10.1021/jm00050a006

  日期：1994.11

  2-substituents in the 1,2,3-triazole ring exert muscarinic agonist activity. The same trend is seen in the corresponding tetrazole series, where only 2-substituted derivatives display muscarinic agonist activity. The methyl derivatives in both series are full agonists, whereas the derivatives with longer side chains are partial agonists. Introduction of methyl substituents in the 1,2,3,6-tetrahydropyridine

  合成了一系列槟榔碱生物异构体，其中酯基被1,2,3-三唑-4-基或四唑-5-基取代，并在体外评估了对毒蕈碱受体的亲和力和体内功效对于胆碱能的副作用。还研究了相应的哌啶衍生物。在1,2,3,6-四氢吡啶基-1,2,3-三唑系列中，只有在1,2,3-三唑环上具有2-取代基的衍生物才发挥毒蕈碱激动剂活性。在相应的四唑系列中看到了相同的趋势，其中仅2-取代的衍生物显示毒蕈碱激动剂活性。两个系列中的甲基衍生物都是完全激动剂，而具有较长侧链的衍生物是部分激动剂。在1,2,3中引入​​甲基取代基 6-四氢吡啶环通常会大大降低亲和力，但保留了某些活性的3-取代衍生物除外。在1,2,3-三唑和四唑系列中，在1,2,3,6-四氢吡啶环的碱性氮原子上没有取代基的衍生物均为非选择性全激动剂，而与甲基取代的衍生物相比，通常具有更高的M1选择性到M2。比甲基更大的取代基取消活性。通常，4-（3-哌啶基）-1,2,3-
• 1,2,3-Triazole and tetrazole substituted piperidine or
  申请人：H. Lundbeck A/S

  公开号：US04866077A1

  公开（公告）日：1989-09-12

  The present invention relates to novel compounds of the following formula, where the dotted line designates an optional bond: ##STR1## wherein "het" designates a five membered heterocyclic ring which may include 1 or 2 double bonds and 1-4 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen or sulphur, provided that "het" may not designate a 1,2,4- or 1,3,4-oxadiazole; R.sup.1 is selected from hydrogen, lower alkyl, optionally substituted with phenyl which may be substituted with halogen, lower alkyl, or lower alkoxy, or a group R.sup.6 --CO--NH--CH.sub.2 -- or R.sup.6 --O--CO--, wherein R.sup.6 is lower alkyl, branched or unbranched, or phenyl optionally substituted with halogen, trifluoromethyl, lower alkyl, hydroxy, lower alkoxy, or lower acyloxy; R.sup.2 and R.sup.3 are the same or different, each representing hydrogen, lower alkyl, cycloalkyl (3-6 C-atoms), lower alkenyl, lower alkadienyl, lower alkynyl, optionally substituted with hydroxy, halogen or phenyl, in which the phenyl group may be substituted with halogen, trifluoromethyl, lower alkyl, hydroxy or lower alkoxy; R.sup.2 and R.sup.3 may further, respectively, be selected from trifluoromethyl or phenyl optionally substituted with halogen, trifluoromethyl, lower alkyl, hydroxy, lower alkoxy or lower acyloxy, or R.sup.2 and R.sup.3 may, respectively, be a group OR.sup.7 or SR.sup.7 wherein R.sup.7 is defined as R.sup.2 or R.sup.3, and if "het" includes 2 or more carbon atoms, R.sup.4 and R.sup.5 are the same or different, and each is defined as R.sup.2 or R.sup.3, and if "het" includes only one carbon atom, there is only one substituent, R.sup.4, on the heterocyclic ring, and R.sup.4 is defined as R.sup.2 or R.sup.3, as well as individual stereo isomers and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof. The invention moreover relates to methods for the preparation of the compounds of formula I, to novel intermediates, to pharmaceutical compositions containing same and to methods for the treatment of disorders, caused by malfunction of the acetylcholine (AcCh) or muscarinic system, by administering a non-toxic effective amount of a compound of formula I.

  本发明涉及以下式的新化合物，其中虚线表示可选键：##STR1##其中“het”表示一个五元杂环环，其中可能包括1或2个双键和1-4个从氮、氧或硫选出的杂原子，但“het”不能表示1,2,4-或1,3,4-噁二唑；R.sup.1选择自氢、较低的烷基，可选地被苯基取代，所述苯基可以被卤素、较低的烷基或较低的烷氧基取代，或者是一个R.sup.6--CO--NH--CH.sub.2--或R.sup.6--O--CO--的基团，其中R.sup.6是较低的烷基，支链或非支链，或者是苯基，可选地被卤素、三氟甲基、较低的烷基、羟基、较低的烷氧基或较低的酰氧基取代；R.sup.2和R.sup.3相同或不同，分别表示氢、较低的烷基、环烷基（3-6个碳原子）、较低的烯基、较低的烷二烯基、较低的炔基，可选地被羟基、卤素或苯基取代，其中苯基可以被卤素、三氟甲基、较低的烷基、羟基或较低的烷氧基取代；R.sup.2和R.sup.3还可以分别选择三氟甲基或苯基，可选地被卤素、三氟甲基、较低的烷基、羟基、较低的烷氧基或较低的酰氧基取代，或者R.sup.2和R.sup.3分别是OR.sup.7或SR.sup.7的基团，其中R.sup.7被定义为R.sup.2或R.sup.3，如果“het”包括2个或更多的碳原子，则R.sup.4和R.sup.5相同或不同，每个被定义为R.sup.2或R.sup.3，如果“het”仅包括一个碳原子，则在杂环环上只有一个取代基R.sup.4，并且被定义为R.sup.2或R.sup.3，以及其个体立体异构体和药学上可接受的酸盐。此外，本发明还涉及制备式I化合物的方法，新的中间体，含有它们的制药组合物以及通过给予式I化合物的非毒性有效量治疗由乙酰胆碱（AcCh）或肌动系统功能失调引起的疾病的方法。
• Pharmaceutical compositions containing oxybutynin
  申请人：——

  公开号：US20030185882A1

  公开（公告）日：2003-10-02

  A pharmaceutical composition and dosage form for the treatment of incontinence with oxybutynin and a second drug is provided. The second drug can be darifenacin or tolterodine. Depending upon the route of administration, the dosage form used, and the second drug used, the dosage form may independently include therapeutic or sub-therapeutic amounts of the oxybutynin and the second drug. Particular embodiments include a dosage form that provides a controlled release of oxybutynin and the second drug to maintain therapeutically effective levels oxybutynin and/or the second in a mammal for an extended period of time. An osmotic device containing a bi-layered core is provided. The osmotic device provides a dual controlled release of both drugs from the core. A method of treating urinary (stress or urge) incontinence with the pharmaceutical composition and dosage form is provided. Together, oxybutynin and the second drug provide an overall improved therapeutic benefit over either agent alone when administered at approximately the same dose.

  提供了一种含有奥克西布丁和第二种药物的药物组合物和剂型，用于治疗失禁。第二种药物可以是达瑞那新或托吡酯。根据给药途径、使用的剂型和第二种药物，剂量形式可以独立地包括治疗或亚治疗量的奥克西布丁和第二种药物。特定实施例包括提供一种剂量形式，该剂量形式提供奥克西布丁和第二种药物的控释，以维持哺乳动物体内的治疗有效水平，持续一段时间。提供一种含有双层核心的渗透设备。渗透设备从核心中提供两种药物的双重控制释放。提供使用药物组合物和剂型治疗尿失禁（压力性或切勿性）的方法。奥克西布丁和第二种药物一起，在大约相同的剂量下，提供了总体上比任何一种药物单独使用更好的治疗效果。
• 1,2,3-triazole and tetrazole substituted piperidine or
  申请人：H. Lundbeck, A/S

  公开号：USRE036374E1

  公开（公告）日：1999-11-02

  The present invention relates to novel compounds of the following formula, where the dotted line designates in optional bond: ##STR1## wherein "het" designates a five membered heterocyclic ring which may include 1 or 2 double bonds and 1-4 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen or sulphur, provided that "het" may not designate a 1,4- or 1,3,4-oxadiazole, R.sup.1 is selected from hydrogen, lower alkyl, optionally substituted with phenyl which may be substituted with halogen, lower alkyl, or lower alkoxy, or a group R.sup.6 --CO--NH--CH.sub.2 -- or R.sup.6 --O--CO--, wherein R.sup.6 is lower alkyl, branched or unbranched, or phenyl optionally substituted with halogen, trifuoromethyl, lower alkyl, hydroxy, lower alkoxy, or lower acyloxy; R.sup.2 and R.sup.3 are the same or different, each representing hydrogen, lower alkyl, cycloalkyl (3-6 C-atoms), lower alkenyl, lower alkadienyl, lower alkynyl, optionally substituted with hydroxy, halogen or phenyl, in which the phenyl group may be substituted with halogen, trifluoromethyl, lower alkyl, hydroxy or lower alkoxy; R.sup.2 and R.sup.3 may further, respectively, be selected from trifluoromethyl or phenyl optionally substituted with halogen, trifluoromethyl, lower alkyl, hydroxy, lower alkoxy or lower acyloxy, or R.sup.2 and R.sup.3 may, respectively, be a group OR.sup.7 or SR.sup.7 wherein R.sup.7 is defined as R.sup.2 or R.sup.3, and if "het" includes 2 or more carbon atoms R.sup.4 and R.sup.5 are the same or different, and each is defined as R.sup.2 or R.sup.3, and if "het" includes only one carbon atom, there is only one substituent, R.sup.4, on the heterocyclic ring, and R.sup.4 is defined as R.sup.2 or R.sup.3, as well as individual stereo isomers and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof. The invention moreover relates to methods for the preparation of the compounds of formula 1, to novel intermediates, to pharmaceutical compositions containing same and to methods for the treatment of disorders, caused by malfunction of the acetylcholine (AcCh) or muscarinic system, by administering a non-toxic effective amount of a compound of formula I.

  本发明涉及以下式的新化合物，其中点线表示可选键：##STR1##其中“het”表示一个五元杂环环，可以包括1或2个双键和1-4个从氮、氧或硫中选择的杂原子，前提是“het”不能表示1,4-或1,3,4-噁二唑，R.sup.1选择自氢、较低的烷基，可选地取代为苯基，苯基可以取代为卤素、较低的烷基或较低的烷氧基，或者是一个R.sup.6 -CO-NH-CH.sub.2-或R.sup.6-O-CO-基团，其中R.sup.6是较低的烷基，分支或非分支，或苯环，可选地取代为卤素、三氟甲基、较低的烷基、羟基、较低的烷氧基或较低的酰氧基；R.sup.2和R.sup.3相同或不同，每个表示氢、较低的烷基、环烷基（3-6个碳原子）、较低的烯基、较低的烷二烯基、较低的炔基，可选地取代为羟基、卤素或苯基，在其中苯基可以取代为卤素、三氟甲基、较低的烷基、羟基或较低的烷氧基；R.sup.2和R.sup.3可以进一步分别选择三氟甲基或苯基，可选地取代为卤素、三氟甲基、较低的烷基、羟基、较低的烷氧基或较低的酰氧基，或R.sup.2和R.sup.3可以分别是OR.sup.7或SR.sup.7基团，其中R.sup.7定义为R.sup.2或R.sup.3，如果“het”包括2个或多个碳原子，则R.sup.4和R.sup.5相同或不同，每个定义为R.sup.2或R.sup.3，如果“het”仅包括一个碳原子，则杂环环上只有一个取代基R.sup.4，定义为R.sup.2或R.sup.3，以及其个别立体异构体和药学上可接受的酸加合物。此外，本发明还涉及制备公式1化合物的方法、新的中间体、含有同样化合物的制药组合物以及通过给予公式I化合物的非毒性有效量治疗由乙酰胆碱（AcCh）或肌动系统功能不良引起的疾病的方法。
• Heterocyclic compounds
  申请人：H. LUNDBECK A/S

  公开号：EP0296721A2

  公开（公告）日：1988-12-28

  Heterocyclic compounds of the following formula: wherein the dotted line designates an optional bond, and "het", R¹, R², R³, R⁴ and R⁵ are as defined in Claim 1, as well as individual stereo isomers and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof are new and described as having potent acetylcholine (AcCh) agonist activity, indicating utility in the treatment of diseases caused by reduced function of AcCh in the brain. Pharmaceutical compositions containing a compound of Formula I, and methods for the preparation of the said novel compounds are likewise described.

  下式的杂环化合物： 其中虚线表示任选键，"het"、R¹、R²、R³、R⁴ 和 R⁵ 如权利要求 1 所定义、 以及它们的单个立体异构体和药学上可接受的酸加成盐都是新的，并被描述为具有强效乙酰胆碱（AcCh）激动剂活性，表明可用于治疗因大脑中AcCh功能降低而引起的疾病。 同样还描述了含有式 I 化合物的药物组合物以及制备上述新型化合物的方法。