6-methoxy-N¹-(4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)-4-(4-methylpiperazin-1-yl)benzene-1,3-diamine | 1421372-75-9

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪烷类
• 英文名称: 6-methoxy-N¹-(4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)-4-(4-methylpiperazin-1-yl)benzene-1,3-diamine
• 英文别名: 4-methoxy-N'-[4-(1-methylindol-3-yl)pyrimidin-2-yl]-6-(4-methylpiperazin-1-yl)benzene-1,3-diamine；4-methoxy-3-N-[4-(1-methylindol-3-yl)pyrimidin-2-yl]-6-(4-methylpiperazin-1-yl)benzene-1,3-diamine
• CAS: 1421372-75-9
• 化学式: C₂₅H₂₉N₇O
• 分子量: 443.552
• InChiKey: OQVHJTOJDYFWHV-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3
• 重原子数：
  33
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.28
• 拓扑面积：
  84.5
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  7

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  6-methoxy-N¹-(4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)-4-(4-methylpiperazin-1-yl)benzene-1,3-diamine 在 氯化铵 作用下， 以 甲醇 、 乙醇 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 0.5h， 生成 N¹-(4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)-4-(4-methylpiperazin-1-yl)benzene-1,3-diamine hydrochloride
  参考文献：
  名称：

  一种4-吲哚-2-芳胺基嘧啶化合物及其在炎症治疗中的应用

  摘要：

  本发明属于药物化学领域，具体公开了一种下式(I)所示的N‑(4‑(1‑甲基‑1H‑吲哚‑3基)嘧啶‑2‑基)苯‑1,3‑二胺类似物，其中，R1选自H、卤素或C1‑C5烷氧基；R2选自H、卤素、C1‑C12链烷基取代的含氮基团、C3‑C6环状基团取代的含氮基团、五元含氮杂环、六元含氮杂环或七元含氮杂环。本发明还公开了式(I)所示的化合物在制备炎症相关疾病的药物中的应用，药理结果表明，本发明的N‑(4‑(1‑甲基‑1H‑吲哚‑3基)嘧啶‑2‑基)苯‑1,3‑二胺类似物可以有效抑制IL‑6、IL‑8致炎因子的释放，具有良好的抗炎活性。

  公开号：

  CN111057073A
• 作为产物：
  描述：

  N-(2-methoxy-4-(4-methylpiperazin-1-yl)-5-nitrophenyl)-4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-amine 在 铁粉 、 氯化铵 作用下， 以 乙醇 、 水 为溶剂， 反应 7.0h， 以98%的产率得到6-methoxy-N¹-(4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)-4-(4-methylpiperazin-1-yl)benzene-1,3-diamine
  参考文献：
  名称：

  通过优化共价 EGFR 配体发现靶向 EGFR 突变体的有效 PROTAC

  摘要：

  表皮生长因子受体（EGFR）突变引起的耐药性在很大程度上限制了EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的临床应用。在此，为了克服顽固的耐药性问题，通过优化共价 EGFR 配体开发了靶向 EGFR 突变体的蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC)。设计、合成和评估了共价或可逆共价含嘧啶或嘌呤的 PROTAC。因此，发现具有新型含嘌呤 EGFR 配体的共价 PROTAC CP17是针对 EGFR L858R/T790M和 EGFR del19的高效降解剂，达到最低 DC 50所有报告的靶向 EGFR 的 PROTAC 中的值。此外，CP17对 H1975 和 HCC827 细胞系表现出优异的细胞活性，具有高选择性。机制研究表明溶酶体参与了降解过程。重要的是，共价结合策略被证明是设计靶向 EGFR L858R/T790M的 PROTAC 的有效方法，这为进一步开发有效的靶向

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.1c01827

文献信息

• Refinement of covalent EGFR inhibitor AZD9291 to eliminate off-target activity
  作者：Elise Bouffard、Balyn W. Zaro、Melissa M. Dix、Benjamin Cravatt、Chi-Huey Wong

  DOI：10.1016/j.tetlet.2021.153178

  日期：2021.6

  Non-small-cell lung cancer (NSCLC) is a major disease that accounts for 85% of all lung cancer cases which claimed around 1.8 billion lives worldwide in 2020. Tyrosine kinase inhibitors (TKIs) that target EGFR have been used for the treatment of NSCLC, but often develop drug resistance, and the covalent inhibitor AZD9291 has been developed to tackle the problem of drug resistance mediated by the T790M

  非小细胞肺癌（NSCLC）是一种主要疾病，占所有肺癌病例的 85%，2020 年全球约 18 亿人因非小细胞肺癌而死亡。靶向 EGFR 的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）已用于治疗非小细胞肺癌（NSCLC）。 NSCLC，但经常产生耐药性，共价抑制剂AZD9291已被开发出来，以解决T790M EGFR突变介导的耐药问题；然而，高血糖的副作用可能是由于脱靶活动造成的。这项研究通过化学蛋白质组学检查了 AZD9291 的类似物，鉴定出保持 T790M-EGFR 结合同时显示出与脱靶的交叉反应性减少的类似物。
• 含有共轭联烯酰胺结构的化合物、其制备方 法、药物组合物和用途
  申请人：中国科学院上海药物研究所

  公开号：CN108069939B

  公开（公告）日：2020-03-10

  本发明涉及含有共轭联烯酰胺结构的化合物、其制备方法、药物组合物和用途，具体而言，涉及下面通式(I)表示的含有共轭联烯酰胺结构的化合物、其制备方法、药物组合物和在制备上皮生长因子受体(EGFR)抑制剂，或预防和/或治疗与EGFR相关的疾病，尤其是癌症，的药物中的用途。
• [EN] 2 - (2, 4, 5 - SUBSTITUTED -ANILINO) PYRIMIDINE DERIVATIVES AS EGFR MODULATORS USEFUL FOR TREATING CANCER<br/>[FR] DÉRIVÉS DE 2-(ANILINO 2,4,5-SUBSTITUÉ)PYRIMIDINE UTILISÉS COMME MODULATEURS DE L'EGFR UTILES POUR LE TRAITEMENT D'UN CANCER
  申请人：ASTRAZENECA AB

  公开号：WO2013014448A1

  公开（公告）日：2013-01-31

  The present invention relates to certain 2-(2,4,5-substituted-anilino) pyrimidine compounds and pharmaceutically acceptable salts thereof which may be useful in the treatment or prevention of a disease or medical condition mediated through certain mutated forms of epidermal growth factor receptor (for example the L858R activating mutant, the Exonl9 deletion activating mutant and the T790M resistance mutant). Such compounds and salts thereof may be useful in the treatment or prevention of a number of different cancers. The invention also relates to pharmaceutical compositions comprising said compounds and salts thereof, especially useful polymorphic forms of these compounds and salts, intermediates useful in the manufacture of said compounds and to methods of treatment of diseases mediated by various different forms of EGFR using said compounds and salts thereof.

  本发明涉及某些2-(2,4,5-取代苯胺基)嘧啶化合物及其药学上可接受的盐，这些化合物可能在治疗或预防通过某些突变形式的表皮生长因子受体介导的疾病或医疗状况中有用（例如L858R激活突变体、Exonl9缺失激活突变体和T790M耐药突变体）。这些化合物及其盐可能在治疗或预防多种不同癌症方面有用。该发明还涉及包含所述化合物和盐的药物组合物，特别是这些化合物和盐的有用多形式，用于制造所述化合物的中间体，以及使用所述化合物和盐治疗通过各种不同形式的EGFR介导的疾病的方法。
• Allenamide as a bioisostere of acrylamide in the design and synthesis of targeted covalent inhibitors
  作者：Deheng Chen、Dexiang Guo、Ziqin Yan、Yujun Zhao

  DOI：10.1039/c7md00571g

  日期：——

  The success of acrylamide-containing drugs in treating cancers has spurred a passion to search for acrylamide bioisosteres. In our endeavour, we have identified that an allenamide group can be a reactive bioisostere of the acrylamide group. In our development of allenamide-containing compounds, we found that the most potent compound, 14, inhibited the kinase activities of both T790M/L858R double mutant

  含丙烯酰胺的药物在治疗癌症方面的成功激发了人们对寻找丙烯酰胺生物异构体的热情。在我们的努力中，我们已经发现烯丙酰胺基团可以是丙烯酰胺基团的反应性生物等排体。在开发含烯丙酰胺的化合物时，我们发现最有效的化合物14在低nM范围内抑制T790M / L858R双突变体和野生型EGFR的激酶活性。图14还抑制了NCI-H1975肺癌细胞在IC 50 = 33 nM时的生长，这与含丙烯酰胺的奥西替尼相当。Western印迹分析表明，当用NCI-H1975细胞处理EGFR，AKT和ERK1 / 2的磷酸化时，剂量依赖性同时抑制了EGFR，AKT和ERK1 / 2的磷酸化。14。通过测量由14和GSH形成的结合物加成产物，我们获得了302.5×10 -3 min -1的反应速率常数，比奥西替尼高约30倍。两者合计，我们的数据表明，含Allenamide的化合物通过共价修饰抑制EGFR激酶。我们的研究表明
• Design, synthesis and structure-activity relationship studies of 4-indole-2-arylaminopyrimidine derivatives as anti-inflammatory agents for acute lung injury
  作者：Tianpeng Chen、Yingying Wei、Gaoyang Zhu、Huajun Zhao、Xingxian Zhang

  DOI：10.1016/j.ejmech.2021.113766

  日期：2021.12

  cascade of inflammation, and reducing the inflammatory response in the lung. A series of novel compounds with highly efficient inhibiting the expression of inflammatory factors were designed by using 4-indolyl-2-aminopyrimidine as the core skeleton. Totally eleven 4-indolyl-2-arylaminopyrimidine derivatives were designed and synthesized. As well, the related anti-ALI activity of these compounds was evaluated

  急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征（ALI/ARDS）作为临床高死亡率疾病，至今仍未得到有效治疗，抗急性肺损伤药物的研发迫在眉睫。通过抑制炎症级联并减少肺部炎症反应，可以有效治疗急性肺损伤。以4-吲哚基-2-氨基嘧啶为核心骨架，设计了一系列高效抑制炎症因子表达的新型化合物。共设计合成了11种4-吲哚基-2-芳基氨基嘧啶衍生物。同样，评估了这些化合物的相关抗ALI 活性。化合物6c和6h在这些化合物中表现出优异的活性，IL-6和IL-8释放的抑制率分别为62％至77％和65％至72％。此外，大多数化合物在体外没有明显的细胞毒性。在ALI小鼠模型中使用化合物6h （20 mg/kg）可显着减少炎症细胞向肺组织的浸润，达到保护肺组织和改善ALI的作用。此外，化合物6h通过抑制MAPK信号通路中p-38和ERK的磷酸化，抑制炎症反应，对ALI产生保护作用。这些数据表明化合物6h在体外显示出良好的抗炎活性和体内，有望成为治疗