(4R,5S,6S,7R)-1,3,4,7-Tetrabenzyl-5,6-bis-(2-trimethylsilanyl-ethoxymethoxy)-[1,3]diazepan-2-one | 1053642-16-2

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二氮杂卓
• 英文名称: (4R,5S,6S,7R)-1,3,4,7-Tetrabenzyl-5,6-bis-(2-trimethylsilanyl-ethoxymethoxy)-[1,3]diazepan-2-one
• 英文别名: (4R,5S,6S,7R)-1,3,4,7-tetrabenzyl-5,6-bis(2-trimethylsilylethoxymethoxy)-1,3-diazepan-2-one
• CAS: 1053642-16-2
• 化学式: C₄₅H₆₂N₂O₅Si₂
• 分子量: 767.169
• InChiKey: GWLDOPIVHIQBIU-QHQGJXSCSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  9.74
• 重原子数：
  54
• 可旋转键数：
  20
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.44
• 拓扑面积：
  60.5
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (4R,5S,6S,7R)-1,3,4,7-Tetrabenzyl-5,6-bis-(2-trimethylsilanyl-ethoxymethoxy)-[1,3]diazepan-2-one 在 盐酸 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 甲醇 为溶剂， 生成 (4R,5S,6S,7R)-5,6-二羟基-1,3,4,7-四(苯基甲基)-1,3-二氮杂环庚-2-酮
  参考文献：
  名称：

  环状HIV蛋白酶抑制剂：合成，构象分析，P2 / P2'的结构活性关系和环状脲的分子识别。

  摘要：

  HIV-1蛋白酶（HIV-1PR）与拟肽抑制剂的复合物的高分辨率X射线结构揭示了结构水分子的存在，该结构水分子氢键合到酶的可移动侧翼和过渡过渡带两侧的两个羰基上态的抑制剂。利用C2对称二醇抑制剂的结构活性关系，计算机辅助药物设计工具和第一原理，我们设计并合成了新型的环状脲，其结合了该结构水并将侧链残基预先组织为最佳结合构象。构象分析表明对伪双轴苄基和伪二季基羟基取代基的偏爱和对RSSR立体化学的对映体偏爱。HIV-1PR和一种环状尿素DMP323的配合物的X射线和溶液NMR结构证实了结构水的置换。另外，结合的和“未结合的”（小分子X射线）配体具有相似的构象。提出了高度的预组织，互补性和水置换的熵增益，以解释这些小分子对酶的高度亲和力。小尺寸可能有助于在动物中观察到良好的口服生物利用度。基于结构优化的侧链填充酶的S2和S2'口袋产生了DMP323，该药物已在I期临床试验中进行了研究，但发现其

  DOI：

  10.1021/jm9602571
• 作为产物：
  描述：

  N-methoxy-N-methyl-(R)-N²-Cbz-phenylalaninamide 在 palladium dihydroxide lithium aluminium tetrahydride 、 [VCl3(thf)3] 、 铜 、 sodium hydride 、 N,N-二异丙基乙胺 、 锌 、 环己烯 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙醇 、 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 76.0h， 生成 (4R,5S,6S,7R)-1,3,4,7-Tetrabenzyl-5,6-bis-(2-trimethylsilanyl-ethoxymethoxy)-[1,3]diazepan-2-one
  参考文献：
  名称：

  Preparation and Structure−Activity Relationship of Novel P1/P1‘-Substituted Cyclic Urea-Based Human Immunodeficiency Virus Type-1 Protease Inhibitors

  摘要：

  A series of novel P1/P1'-substituted cyclic urea-based HIV-1 protease inhibitors was prepared. Three different synthetic schemes were used to assemble these compounds. The first approach uses amino acid-based starting materials and was originally used to prepare DMP 323. The other two approaches use L-tartaric acid or L-mannitol as the starting material. The required four contiguous R,S,S,R centers of the cyclic urea scaffold are introduced using substrate control methodology. Each approach has specific advantages based on the desired P1/P1' substituent. Designing analogs based on the enzyme's natural substrates provided compounds with reduced activity. Attempts at exploiting hydrogen bond sites in the S1/S1' pocket, suggested by molecular modeling studies, were not fruitful. Several analogs had better binding affinity compared to our initial leads. Modulating the compound's physical properties led to a 10-fold improvement in translation resulting in better overall antiviral activity.

  DOI：

  10.1021/jm960083n