dibromomethylenediphosphonic acid | 10596-26-6

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 有机膦酸及其衍生物
• 英文名称: dibromomethylenediphosphonic acid
• 英文别名: Methanedibromodiphosphonate；[dibromo(phosphono)methyl]phosphonic acid
• CAS: 10596-26-6
• 化学式: CH₄Br₂O₆P₂
• 分子量: 333.795
• InChiKey: DQVOQQVHRYLBHX-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  487.2±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  3.040±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -1.7
• 重原子数：
  11
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  0.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  1.0
• 拓扑面积：
  115
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  6

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  O5'-(hydroxy-morpholin-4-yl-phosphinoyl)-2'-deoxy-adenosine 、 dibromomethylenediphosphonic acid 在 三正丁胺 作用下， 以 乙醇 、 水 、 二甲基亚砜 为溶剂， 反应 48.25h， 生成 ({[({[(2R,3S,5R)-5-(6-amino-9H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy}(hydroxy)phosphoryl)oxy](hydroxy)phosphoryl}dibromomethyl)phosphonic acid
  参考文献：
  名称：

  完善β，γ-CXY-dNTP立体化学探针工具包：合成dCTP非对映异构体以及具有绝对构型的31 P和19 F NMR相关性

  摘要：

  β，γ-氧被一个CXY基团模拟的核苷5'-三磷酸（dNTP）类似物（β，γ-CXY-dNTPs）提供了有关DNA聚合酶催化和保真度的信息。CXY立体化学的定义对于阐明精确的结合模式非常重要。我们之前曾报道过通过P，C-二吗啉酰胺CHCl（6a，6b）和CHF（7a，7b）双膦酸酯制备的（R）-和（S）-β，γ-CHX-dGTP非对映异构体（X = F，Cl）（BPs）配备（R）-扁桃酸作为手性助剂，并使用H 2 / Pd进行最终脱保护。该方法还提供了β，γ-CHCl-dTTP（11a，11b），β，γ-CHF（12a，12b）和β，γ-CHCl（13a，13b）dATP非对映异构体，但还原脱保护步骤与dCTP或β，γ-CHBr中的溴取代基不相容-dNTP类似物。为了完成该工具包的组装，我们描述了一种替代合成策略，其特征在于乙基苄胺或苯基甘氨酸衍生的手性BP合成子并入了对光不稳定的保护基团。

  DOI：

  10.1021/acs.joc.0c01204
• 作为产物：
  描述：

  tetra-isopropyl dibromomethylene bisphosphonate 在 盐酸 作用下， 以 水 为溶剂， 反应 3.0h， 生成 dibromomethylenediphosphonic acid
  参考文献：
  名称：

  双膦酸盐生成的 ATP 类似物抑制细胞信号通路

  摘要：

  双膦酸盐是一类主要用于治疗骨质疏松症、佩吉特病和癌症的药物。已经提出它们通过抑制一种或多种靶标起作用，包括蛋白质异戊二烯化、表皮生长因子受体或腺嘌呤核苷酸移位酶。后者的抑制是由于 ATP 类似物在细胞中的形成：ATP 的异戊烯酯 (ApppI) 或 ATP 的 AppXp 型类似物，例如 AMP-氯膦酸盐 (AppCCl2p)。我们针对一组 369 种激酶筛选了 ApppI 和 AppCCl2p，发现 AppCCl2p 能有效抑制某些酪氨酸激酶，这归因于酪氨酸和末端膦酸酯之间形成强氢键。然后我们合成了在细胞中转化为其他 ATP 类似物的双膦酸盐前体药物，发现了抑制细胞信号通路的低 nM 激酶抑制剂。

  DOI：

  10.1021/jacs.8b02363

文献信息

• Transition State in DNA Polymerase β Catalysis: Rate-Limiting Chemistry Altered by Base-Pair Configuration
  作者：Keriann Oertell、Brian T. Chamberlain、Yue Wu、Elena Ferri、Boris A. Kashemirov、William A. Beard、Samuel H. Wilson、Charles E. McKenna、Myron F. Goodman

  DOI：10.1021/bi500101z

  日期：2014.3.25

  G•T). Brønsted plots of the catalytic rate constant (log(kpol)) versus pKa4 for the leaving group exhibit linear free energy relationships (LFERs) with negative slopes ranging from −0.6 to −2.0, consistent with chemical rate-determining transition-states in which the active-site adjusts to charge-stabilization demand during chemistry depending on base-pair configuration. The Brønsted slopes as well as

  对具有焦磷酸盐模拟 β,γ-pCXYp 离去基团和可变 X 和 Y 取代的 dNTP 类似物的动力学研究揭示了 DNA 聚合酶 β 的化学过渡态能量的显着差异，这取决于碱基配对构型的所有方面，包括传入的 dNTP 是嘌呤或嘧啶，并且碱基配对是正确的（T•A 和 G•C）还是错误的（T•G 和 G•T）。催化速率常数 (log( k pol )) 与 p K a4 的Brønsted 图离去基团表现出线性自由能关系 (LFER)，负斜率范围为 -0.6 至 -2.0，与化学速率决定过渡态一致，其中活性位点在化学过程中根据基数调整电荷稳定需求配对配置。Brønsted 斜率和截距显着不同，并提供了第一个直接证据表明酶-引物-模板复合物对 dNTP 碱基的识别触发了活性位点催化区域的构象变化，从而显着改变了决定速率的化学步骤.
• Nucleotide Analog ARL67156 as a Lead Structure for the Development of CD39 and Dual CD39/CD73 Ectonucleotidase Inhibitors
  作者：Laura Schäkel、Constanze C. Schmies、Riham M. Idris、Xihuan Luo、Sang-Yong Lee、Vittoria Lopez、Salahuddin Mirza、The Hung Vu、Julie Pelletier、Jean Sévigny、Vigneshwaran Namasivayam、Christa E. Müller

  DOI：10.3389/fphar.2020.01294

  日期：——

  compounds’ potency. Selected inhibitors were additionally evaluated in an orthogonal, malachite green assay versus the natural substrate ATP. The most potent CD39 inhibitors of the present series were ARL67156 and its derivatives 31 and 33 with Ki values of around 1 µM. Selectivity studies showed that all three nucleotide analogs additionally blocked CD73 acting as dual-target inhibitors. Docking studies provided

  核苷三磷酸二磷酸水解酶1（NTPDase1，CD39）抑制剂具有作为癌症（免疫）治疗新药的潜力。它们增加了免疫刺激性ATP的细胞外浓度，并减少了AMP的形成，后者可以被ecto-5'-核苷酸酶（CD73）进一步水解为免疫抑制，促进癌症的腺苷。在本研究中，我们合成了标准CD39抑制剂ARL67156的类似物和衍生物，这是一种显示出竞争性抑制机制的核苷酸类似物。在人酶处分析了结构-活性之间的关系。ñ腺嘌呤核的6-和C8-位，以及三磷酸（on）酸酯链的修饰。使用荧光标记的ATP衍生物的毛细管电泳与激光诱导的荧光检测耦合，以确定化合物的效力。相对于天然底物ATP，还通过正交的孔雀石绿分析法评估了选定的抑制剂。本系列中最有效的CD39抑制剂是ARL67156及其衍生物31和33ķ我值约为1 µM。选择性研究表明，所有三个核苷酸类似物还阻断了CD73作为双重靶标抑制剂的作用。对接研究为两个靶标提供了可
• α,β-Methylene-ADP (AOPCP) Derivatives and Analogues: Development of Potent and Selective <i>ecto</i>-5′-Nucleotidase (CD73) Inhibitors
  作者：Sanjay Bhattarai、Marianne Freundlieb、Jan Pippel、Anne Meyer、Aliaa Abdelrahman、Amelie Fiene、Sang-Yong Lee、Herbert Zimmermann、Gennady G. Yegutkin、Norbert Sträter、Ali El-Tayeb、Christa E. Müller

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.5b00802

  日期：2015.8.13

  ecto-5'-Nucleotidase (eN, CD73) catalyzes the hydrolysis of extracellular AMP to adenosine. eN inhibitors have potential for use as cancer therapeutics. The eN inhibitor alpha,beta-methylene-ADP (AOPCP, adenosine-5'-O-[(phosphonomethyl)phosphonic acid]) was used as a lead structure, and derivatives modified in various positions were prepared. Products were tested at rat recombinant eN. 6-(Ar)alkylamino substitution led to the largest improvement in potency. N-6-Monosubstitution was superior to symmetrical N-6,N-6-disubstitution. The most potent inhibitors were N-6-(4chlorobenzyl)-(10l, PSB-12441, K-i 7.23 n.M), N-6-phenylethyl(10h, PSB-12425, K-i 8.04 nM), and N-6-benzyl-adenosine-5'-O[(phosphonomethyl)phosphonic acid] (10g, PSB-12379, K-i 9.03 nM). Replacement of the 6-NH group in 10g by 0 (10q, PSB-12431) or S (10r, PSB-12553) yielded equally potent inhibitors (10q, 9.20 nM; 10r, 9.50 aM). Selected compounds investigated at the human enzyme did not show species differences; they displayed high selectivity versus other ecto-nudeotidases and ADP-activated P2Y receptors. Moreover, high metabolic stability was observed. These compounds represent the most potent eN inhibitors described to date.
• McKenna, Charles E.; Khawli, Leslie A.; Ahmad, Wan-Yaacob, Phosphorus and Sulfur and the Related Elements, 1988, vol. 37, p. 1 - 12
  作者：McKenna, Charles E.、Khawli, Leslie A.、Ahmad, Wan-Yaacob、Pham, Phuong、Bongartz, Jean-Pierre

  DOI：——

  日期：——
• Modified triphosphates of carbocyclic nucleoside analogues: Synthesis, stability towards alkaline phosphatase and substrate properties for some DNA polymerases
  作者：Natalya Dyatkina、Elena Shirokova、Fritz Theil、Stanley M. Roberts、Alexander Krayevsky

  DOI：10.1016/s0960-894x(96)00482-9

  日期：1996.11

  New triphosphate derivatives of carbocyclic nucleoside analogues have been synthesized and shown to be potent substrates for terminal deoxynucleotidyltransferase and/or HIV reverse transcriptase; the compounds are stable to dephosphorylation with human placental alkaline phosphatase. Copyright (C) 1996 Elsevier Science Ltd