4-[(3-bromophenyl)amino]-7-fluoro-6-nitro-quinazoline | 174709-17-2

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二氮杂萘
• 英文名称: 4-[(3-bromophenyl)amino]-7-fluoro-6-nitro-quinazoline
• 英文别名: 4-[(3-bromophenyl)amino]-7-fluoro-6-nitroquinazoline；4-(3-bromophenylamino)-7-fluoro-6-nitroquinazoline；N-(3-Bromophenyl)-7-fluoro-6-nitroquinazolin-4-amine
• CAS: 174709-17-2
• 化学式: C₁₄H₈BrFN₄O₂
• 分子量: 363.146
• InChiKey: SPRQBIBULHKTIB-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  198-201 °C
• 沸点：
  507.4±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.743±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4
• 重原子数：
  22
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.0
• 拓扑面积：
  83.6
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  6

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  4-[(3-bromophenyl)amino]-7-fluoro-6-nitro-quinazoline 在 氨 作用下， 以 异丙醇 为溶剂， 反应 8.0h， 以96%的产率得到7-amino-4-<(3-bromophenyl)amino>-6-nitroquinazoline
  参考文献：
  名称：

  酪氨酸激酶抑制剂。9.作为表皮生长因子受体的酪氨酸激酶活性的ATP位点抑制剂的稠合三环喹唑啉类似物的合成和评价。

  摘要：

  发现4-[（（3-溴苯基）氨基] -6,7-二甲氧基喹唑啉（4; PD 153035）作为表皮生长因子受体酪氨酸激酶活性的极强抑制剂（IC（50）0.025 nM） （EGFR），已经制备了几种稠合的三环喹唑啉类似物，并对其抑制酶的能力进行了评估。最有效的化合物是线性咪唑并[4,5-g]喹唑啉（8），其IC（50）为0.008 nM，可抑制磷脂酶C-gamma-1片段作为底物的磷酸化。虽然8的N-甲基类似物显示出相似的效价，但类似的N- [2-（二甲基氨基）乙基]衍生物效果较差。接下来最有效的化合物是线性吡唑并喹唑啉（19和20）（IC（50）s为0.34和0.44 nM）和吡咯并喹唑啉（21）（IC（50）为0.44nM），而其他几个几何形状类似于8的线性三环系统（三唑并，噻唑并和吡嗪并喹唑啉）的效果则较差。在咪唑并[4,5-g]喹唑啉和吡咯并喹唑啉系列中，相应的角型异构体的效力也远低于

  DOI：

  10.1021/jm950692f
• 作为产物：
  描述：

  7-氟-6-硝基-4-羟基喹唑啉 在 三乙胺 、 N,N-二异丙基乙胺 、 三氯氧磷 作用下， 以 二氯甲烷 、 异丙醇 、 甲苯 为溶剂， 反应 2.5h， 生成 4-[(3-bromophenyl)amino]-7-fluoro-6-nitro-quinazoline
  参考文献：
  名称：

  通过基于抑制剂的自旋标记研究溶液中受体酪氨酸激酶的构象。

  摘要：

  报道了基于PD168393（一种主要的抗癌药物靶标，表皮生长因子受体（EGFR））的共价抑制剂的自旋标记的合成。该标记有助于通过脉冲电子顺磁共振（EPR）光谱分析溶液中的EGFR结构。对于包括近乎全长EGFR在内的各种EGFR构建体，我们确定了与EGFR二聚体ATP结合位点结合的两个自旋标记之间的定义距离分布。该距离与EGFR的不对称二聚体非常一致。基于晶体结构，该二聚体先前曾被提出来反映受体的活性构象，但缺乏证明其在溶液中存在的结构数据。更普遍，

  DOI：

  10.1002/anie.201703154

文献信息

• 4-amino-quinazoline and quinoline derivatives having an inhibitory effect on signal transduction mediated by tyrosine kinases
  申请人：Himmelsbach Frank

  公开号：US06972288B1

  公开（公告）日：2005-12-06

  The present invention relates to bicyclic heterocycles of general formula wherein R a to R d , A to G and X are defined as in claim 1, the tautomers, the steroisomers and the salts thereof, particularly the physiologically acceptable salts thereof with inorganic or organic acids or bases which have valuable pharmacological properties, particularly an inhibiting effect on signal transduction mediated by tyrosine kinases, their use for treating diseases, particularly tumoral diseases, diseases of the lungs and respiratory tract, and the preparation thereof.

  本发明涉及具有一般公式二环杂环化合物，其中R a 至R d ，A至G和X定义如权利要求1所述，包括其互变异构体、立体异构体及盐，特别是具有有价值的药理性质、特别是对由酪氨酸激酶介导的信号转导具有抑制效果的、与无机或有机酸或碱形成的生理可接受盐，用于治疗疾病，特别是肿瘤疾病、肺和呼吸道疾病，及其制备方法。
• Irreversible inhibitors of tyrosine kinases
  申请人：Warner-Lambert Company

  公开号：US06344459B1

  公开（公告）日：2002-02-05

  The present invention provides compounds that are irreversible inhibitors of tyrosine kinases. Also provided is a method of treating cancer, restenosis, atherosclerosis, endometriosis, and psoriasis and a pharmaceutical composition that comprises a compound that is an irreversible inhibitor of tyrosine kinases.

  本发明提供了一种不可逆抑制酪氨酸激酶的化合物。还提供了一种治疗癌症、再狭窄、动脉粥样硬化、子宫内膜异位症和牛皮癣的方法，以及包含一种不可逆抑制酪氨酸激酶的化合物的药物组合物。
• Modified PEG-anilinoquinazoline derivatives as potential EGFR PET agents
  作者：Samar Dissoki、Renana Eshet、Hana Billauer、Eyal Mishani

  DOI：10.1002/jlcr.1569

  日期：2009.2

  Inhibition of epidermal growth factor receptor tyrosine kinase (EGFR-TK) has emerged as a major approach for cancer-targeted therapy. Consequently, there has been a great interest in the use of labeled EGFR-TK inhibitors as positron emission tomography (PET) imaging agents. Currently, the developed agents did not yield adequate PET imaging of animal models probably due to poor solubility, rapid washout from blood, and low stability in vivo. In order to overcome these hurdles, new derivatives of previously reported inhibitors (ML04, 2) with decreased log P and increased solubility were designed and synthesized. These compounds (3–5) exhibited high autophosphorylation inhibitory potency with an IC50 of 5–35 nM, decreased log P's (3.1, 3.34, and 3.45, respectively), and significantly increased solubility (630, 300, and 120 µg/mL, respectively) relative to the previously reported parent compound 2 (log P=3.7, solubility=3.5 µg/mL). The labeling of compound 5 with [18F] and compounds 3 and 4 with [11C] and [124I], respectively, involved a one-step radiosynthesis. Compounds 3–5 were obtained with a total decay-corrected radiochemical yields of 13, 31, and 5%, respectively, and were found to be stable in blood. The positive outcome achieved with compounds 3–5 merits further in vivo evaluation as PET bioprobes. Copyright © 2008 John Wiley & Sons, Ltd.

  表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR-TK)的抑制已成为癌症靶向治疗的主要方法。因此,对于使用标记的EGFR-TK抑制剂作为正电子发射断层扫描(PET)成像剂产生了极大的兴趣。目前,开发的代理并未产生充分的动物模型的PET成像,可能由于其较差的溶解性、从血液中快速洗脱和在体内低稳定性。为了克服这些障碍,设计并合成了先前报道的抑制剂(ML04, 2)的新衍生物,这些衍生物具有减小的log P和增加的溶解性。这些化合物(3–5)显示出高的自磷酸化抑制效力,IC50值为5–35 nM,相对先前报道的母体化合物2(log P=3.7,溶解性=3.5 µg/mL),具有减小的log P(分别为3.1,3.34和3.45)和显著增加的溶解性(分别为630,300和120 µg/mL)。化合物5与[18F]、化合物3和4分别与[11C]和[124I]的标记涉及一步放射合成。化合物3–5获得的总衰变校正放射化学产率分别为13%,31%和5%,发现它们在血液中稳定。化合物3–5获得的正面结果值得进一步作为PET生物探针进行体内评估。版权所有 © 2008 John Wiley & Sons, Ltd.
• Tyrosine Kinase Inhibitors. 17. Irreversible Inhibitors of the Epidermal Growth Factor Receptor:  4-(Phenylamino)quinazoline- and 4-(Phenylamino)pyrido[3,2-<i>d</i>]pyrimidine-6-acrylamides Bearing Additional Solubilizing Functions
  作者：Jeff B. Smaill、Gordon W. Rewcastle、Joseph A. Loo、Kenneth D. Greis、O. Helen Chan、Eric L. Reyner、Elke Lipka、H. D. Hollis Showalter、Patrick W. Vincent、William L. Elliott、William A. Denny

  DOI：10.1021/jm990482t

  日期：2000.4.6

  EGFR and erbB2 autophosphorylation in cells. 7-Alkylamino- and 7-alkoxyaminopyrido[3,2-d]pyrimidines were also irreversible inhibitors with equal or superior potency against the isolated enzyme but were less effective in the cellular autophosphorylation assays. Both quinazoline- and pyrido[3,2-d]pyrimidine-6-acrylamides bound at the ATP site alkylating cysteine 773, as shown by electrospray ionization

  通过使相应的6-胺与丙烯酸或丙烯酸酐反应，制备被可溶的7-烷基胺或7-烷氧基胺侧链取代的4-苯胺基喹唑啉-和4-苯胺基吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-丙烯酰胺。在吡啶并[3,2-d]嘧啶系列中，中间体7-氨基-6-烷基胺是由7-溴-6-氟吡啶并[3,2-d]嘧啶在适当的条件下，通过钯与适当的锡烷偶联而制得的。 0）催化。这证明了引入阳离子增溶侧链的通用方法。评价化合物对分离的EGFR酶的磷酸化的抑制，以及对A431细胞中EGFR的EGF刺激的EGFR自身磷酸化的抑制以及MDA-MB 453细胞中调蛋白刺激的erbB2自身磷酸化的抑制。具有7-烷氧基胺增溶基团的喹唑啉类似物是分离的EGFR酶的有效不可逆抑制剂，IC（50p）值为2至4nM，并有效抑制细胞中的EGFR和erbB2自磷酸化。7-烷基氨基-和7-烷氧基氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶也是不可逆的抑制剂，对分离的酶具有相同或更高的效力，但
• N-&lsqb;4-(3-chloro-4-fluoro-phenylamino)-7-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-quinazolin-6-yl&rsqb;-acrylamide, and irreversible inhibitor of tyrosine kinases
  申请人：Warner-Lambert Company

  公开号：US06344455B1

  公开（公告）日：2002-02-05

  This invention relates to the compound N-[4-(3-chloro4-fluoro-phenylamino)-7-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-quinazolin-6-yl]-acrylamide that is an irreversible inhibitor of tyrosine kinases. This invention also relates to a method of treating cancer, atherosclerosis, restenosis, endometriosis, and psoriasis using the compound N-[4-(3-chloro4-fluoro-phenylamino)-7-(3-morpholin4-yl-propoxy)-quinazolin-6-yl]-acrylamide, and to a pharmaceutical composition that comprises the compound N-[4-(3-chloro4-fluoro-phenylamino)-7-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-quinazolin-6-yl]-acrylamide.

  该发明涉及一种N-[4-(3-氯4-氟苯胺基)-7-(3-吗啡啉-4-基丙氧基)-喹唑啉-6-基]丙烯酰胺化合物，该化合物是一种酪氨酸激酶的不可逆抑制剂。该发明还涉及使用该N-[4-(3-氯4-氟苯胺基)-7-(3-吗啡啉4-基丙氧基)-喹唑啉-6-基]丙烯酰胺化合物治疗癌症、动脉粥样硬化、再狭窄、子宫内膜异位症和牛皮癣的方法，以及包含该N-[4-(3-氯4-氟苯胺基)-7-(3-吗啡啉-4-基丙氧基)-喹唑啉-6-基]丙烯酰胺化合物的药物组成。