3-[2-[N-[2-Bromo-5-(trifluoromethyl)phenyl]-amino]-2-oxoethyl]-3, 4-dihydro-4-oxo-1-phthalazineacetic acid ethyl ester | 138129-23-4

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二氮杂萘
• 英文名称: 3-[2-[N-[2-Bromo-5-(trifluoromethyl)phenyl]-amino]-2-oxoethyl]-3, 4-dihydro-4-oxo-1-phthalazineacetic acid ethyl ester
• 英文别名: 3-[2-[N-[2-Bromo-5-(trifluoromethyl)phenyl]-amino]-2-oxoethyl]-3,4-dihydro-4-oxo-1-phthalazineacetic acid ethyl ester；3,4-Dihydro-3-[2-[2-bromo-5-trifluoromethylphenylamino]-2-oxoethyl]-4-oxophthalazine-1-acetic acid ethyl ester；ethyl 2-[3-[2-[2-bromo-5-(trifluoromethyl)anilino]-2-oxoethyl]-4-oxophthalazin-1-yl]acetate
• CAS: 138129-23-4
• 化学式: C₂₁H₁₇BrF₃N₃O₄
• 分子量: 512.283
• InChiKey: HZRHWCPVYMIUHZ-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.1
• 重原子数：
  32
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.24
• 拓扑面积：
  88.1
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  8

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  3-[2-[N-[2-Bromo-5-(trifluoromethyl)phenyl]-amino]-2-oxoethyl]-3, 4-dihydro-4-oxo-1-phthalazineacetic acid ethyl ester 在 N-甲基吡咯烷酮 、 tetraphosphorus decasulfide 、 sodium hydride 作用下， 以 苯 为溶剂， 反应 6.0h， 生成 ethyl 3,4-dihydro-4-oxo-3-<<5-(trifluoromethyl)-2-benzothiazolyl>methyl>-1-phthalazineacetate
  参考文献：
  名称：

  新型有效的醛糖还原酶抑制剂：3,4-二氢-4-氧代-3-[[5-（三氟甲基）-2-苯并噻唑基]甲基] -1-酞嗪乙酸（zopolrestat）和同类物。

  摘要：

  为了设计新型有效的醛糖还原酶抑制剂（ARI），人们寻求了一个新的工作假设，即在醛糖还原酶（AR）酶上具有迄今无法识别的结合位点，该结合位点对苯并噻唑具有很强的亲和力。该假设的首次应用产生了一系列新的3,4-二氢-4-氧代-3-（苯并噻唑基甲基）-1-酞嗪乙酸+ + +酸。该系列的母体（207）是一种有效的人胎盘AR抑制剂（IC50 = 1.9 x 10（-8）M），在糖尿病合并症的急性试验中，口服有效预防山楂醇在大鼠坐骨神经中的蓄积（ ED50 ＝ 18.5mg / kg）。通过药物化学原理（包括与其他药物系列的比喻）优化该线索，导致产生更有效的207同类药物，并最终设计出3，4-二氢-4-氧代-3-[[[5-（三氟甲基）-2-苯并噻唑基]甲基] -1-酞嗪乙酸（216，CP-73,850，zopolrestat）。在体外和体内，Zopolrestat被发现比207更有效。在急性试验中，其针对AR和ED50的IC50分别为3

  DOI：

  10.1021/jm00105a018
• 作为产物：
  描述：

  2'-bromo-5'-trifluoromethyl-2-chloroacetanilide 、 (4-氧代-3,4-二氢二氮杂萘-1-基)-乙酸乙酯 在 potassium tert-butylate 作用下， 生成 3-[2-[N-[2-Bromo-5-(trifluoromethyl)phenyl]-amino]-2-oxoethyl]-3, 4-dihydro-4-oxo-1-phthalazineacetic acid ethyl ester
  参考文献：
  名称：

  与zopolrestat有关的有效的口服活性醛糖还原酶抑制剂：苯并噻唑侧链的替代物。

  摘要：

  为了寻找有效的醛糖还原酶抑制剂zopolrestat（1）的关键苯并噻唑侧链的有效替代物，进行了广泛的结构活性程序。追求结构驱动的方法，该方法涵盖了三个领域的探索：（1）5/6稠合杂环，如苯并恶唑，苯并噻吩，苯并呋喃和咪唑并吡啶；（2）5元杂环，包括带有侧基芳基的恶二唑，恶唑，噻唑和噻二唑，以及（3）苯并噻唑的形式当量的硫代苯胺。在糖尿病并发症的一项急性试验中，发现几种苯并恶唑和1,2,4-恶二唑衍生的类似物是有效的人胎盘醛糖还原酶抑制剂，并且在防止大鼠坐骨神经中山梨醇蓄积方面具有口服活性。3,4-Dihydro-4-oxo-3-[（5，（7-二氟-2-苯并恶唑基）甲基] -1-酞嗪乙酸（124）是苯并恶唑系列中最好的（IC50 = 3.2 x 10（-9）M）; 当口服剂量为10 mg / kg时，它可将山梨醇在大鼠坐骨神经中的蓄积抑制78％。化合物139，3,4-二氢-4-氧代-3-[[[（（2-氟苯基）-1

  DOI：

  10.1021/jm00081a006

文献信息

• Substituted oxoophthalazinyl acetic acids and analogs thereof
  申请人：Pfizer Inc.

  公开号：US05304557A1

  公开（公告）日：1994-04-19

  A compound of the formula ##STR1## wherein A.sup.1 and A.sup.2 are independently N or CH; B is a covalent bond or C.dbd. O; R.sup.1 is hydrogen or C.sub.1 -C.sub.6 alkyl; R.sup.2 is hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, trifluoromethyl, C.sub.1 -C.sub.4 alkyl, C.sub.1 -C.sub.4 alkoxy, or C.sub.1 -C.sub.4 alkylthio; R.sup.3 is ##STR2## wherein R.sup.4 is phenyl optionally substituted; X is oxygen or sulphur; Y is hydrogen; or Y forms an indole group with the carbon on the ortho position of the phenyl in R.sup.4 ; or a pharmaceutically acceptable base salt thereof when R is hydrogen; with the proviso that when B is a covalent bond, A.sup.1 and A.sup.2 are each CH, and use for the inhibition of aldose reductase activity.

  式##STR1##中的化合物，其中A.sup.1和A.sup.2分别独立地为N或CH；B是共价键或C.dbd.O；R.sup.1是氢或C.sub.1-C.sub.6烷基；R.sup.2是氢、氟、氯、溴、三氟甲基、C.sub.1-C.sub.4烷基、C.sub.1-C.sub.4烷氧基或C.sub.1-C.sub.4烷硫基；R.sup.3是##STR2##其中R.sup.4是苯基，可选择地取代；X是氧或硫；Y是氢；或者Y与R.sup.4中苯基的邻位碳形成吲哚基团；或其在R为氢时的药学上可接受的盐；但是当B是共价键时，A.sup.1和A.sup.2各自为CH，并用于抑制醛糖还原酶活性。
• Substituted oxophthalazinyl acetic acids and analogs thereof
  申请人：PFIZER INC.

  公开号：EP0436307B1

  公开（公告）日：1995-02-22
• US5304557A
  申请人：——

  公开号：US5304557A

  公开（公告）日：1994-04-19
• Novel, potent aldose reductase inhibitors: 3,4-dihydro-4-oxo-3-[[5-(trifluoromethyl)-2-benzothiazolyl]methyl]-1-phthalazineacetic acid (zopolrestat) and congeners
  作者：Banavara L. Mylari、Eric R. Larson、Thomas A. Beyer、William J. Zembrowski、Charles E. Aldinger、Michael F. Dee、Todd W. Siegel、David H. Singleton

  DOI：10.1021/jm00105a018

  日期：1991.1

  unrecognized binding site on the aldose reductase (AR) enzyme with strong affinity for benzothiazoles was pursued for the design of novel, potent aldose reductase inhibitors (ARIs). The first application of this hypothesis led to a novel series of 3,4-dihydro-4-oxo-3-(benzothiazolylmethyl)-1-phthalazineacetic+ + + acids. The parent of this series (207) was a potent inhibitor of AR from human placenta (IC50

  为了设计新型有效的醛糖还原酶抑制剂（ARI），人们寻求了一个新的工作假设，即在醛糖还原酶（AR）酶上具有迄今无法识别的结合位点，该结合位点对苯并噻唑具有很强的亲和力。该假设的首次应用产生了一系列新的3,4-二氢-4-氧代-3-（苯并噻唑基甲基）-1-酞嗪乙酸+ + +酸。该系列的母体（207）是一种有效的人胎盘AR抑制剂（IC50 = 1.9 x 10（-8）M），在糖尿病合并症的急性试验中，口服有效预防山楂醇在大鼠坐骨神经中的蓄积（ ED50 ＝ 18.5mg / kg）。通过药物化学原理（包括与其他药物系列的比喻）优化该线索，导致产生更有效的207同类药物，并最终设计出3，4-二氢-4-氧代-3-[[[5-（三氟甲基）-2-苯并噻唑基]甲基] -1-酞嗪乙酸（216，CP-73,850，zopolrestat）。在体外和体内，Zopolrestat被发现比207更有效。在急性试验中，其针对AR和ED50的IC50分别为3
• Potent, orally active aldose reductase inhibitors related to zopolrestat: surrogates for benzothiazole side chain
  作者：Banavara L. Mylari、Thomas A. Beyer、Pamela J. Scott、Charles E. Aldinger、Michael F. Dee、Todd W. Siegel、William J. Zembrowski

  DOI：10.1021/jm00081a006

  日期：1992.2

  broad structure-activity program was undertaken in search of effective surrogates for the key benzothiazole side chain of the potent aldose reductase inhibitor, zopolrestat (1). A structure-driven approach was pursued, which spanned exploration of three areas: (1) 5/6 fused heterocycles such as benzoxazole, benzothiophene, benzofuran, and imidazopyridine; (2) 5-membered heterocycles, including oxadiazole

  为了寻找有效的醛糖还原酶抑制剂zopolrestat（1）的关键苯并噻唑侧链的有效替代物，进行了广泛的结构活性程序。追求结构驱动的方法，该方法涵盖了三个领域的探索：（1）5/6稠合杂环，如苯并恶唑，苯并噻吩，苯并呋喃和咪唑并吡啶；（2）5元杂环，包括带有侧基芳基的恶二唑，恶唑，噻唑和噻二唑，以及（3）苯并噻唑的形式当量的硫代苯胺。在糖尿病并发症的一项急性试验中，发现几种苯并恶唑和1,2,4-恶二唑衍生的类似物是有效的人胎盘醛糖还原酶抑制剂，并且在防止大鼠坐骨神经中山梨醇蓄积方面具有口服活性。3,4-Dihydro-4-oxo-3-[（5，（7-二氟-2-苯并恶唑基）甲基] -1-酞嗪乙酸（124）是苯并恶唑系列中最好的（IC50 = 3.2 x 10（-9）M）; 当口服剂量为10 mg / kg时，它可将山梨醇在大鼠坐骨神经中的蓄积抑制78％。化合物139，3,4-二氢-4-氧代-3-[[[（（2-氟苯基）-1