Ethyl 2-[4-(4-fluorobenzothiazol-2-yl)methyl-3, 4-dihydro-3-oxo-2H-1, 4-benzothiazin-2-yl]acetate | 143161-80-2

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 苯并噻嗪类
• 英文名称: Ethyl 2-[4-(4-fluorobenzothiazol-2-yl)methyl-3, 4-dihydro-3-oxo-2H-1, 4-benzothiazin-2-yl]acetate
• 英文别名: ethyl 2-[4-(4-fluorobenzothiazol-2-yl)methyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]acetate；Ethyl 2-[4-[(4-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl)methyl]-3-oxo-1,4-benzothiazin-2-yl]acetate
• CAS: 143161-80-2
• 化学式: C₂₀H₁₇FN₂O₃S₂
• 分子量: 416.497
• InChiKey: KYNAGQNAZAKBBU-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  611.5±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.403±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.9
• 重原子数：
  28
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.25
• 拓扑面积：
  113
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  7

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  Ethyl 2-[4-(4-fluorobenzothiazol-2-yl)methyl-3, 4-dihydro-3-oxo-2H-1, 4-benzothiazin-2-yl]acetate 在 sodium hydroxide 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 甲醇 为溶剂， 反应 2.0h， 以87%的产率得到2-[4-(4-Fluorobenzothiazol-2-yl)methyl-3, 4-dihydro-3-oxo-2H-1, 4-benzothiazin-2-yl]acetic acid
  参考文献：
  名称：

  Novel and Potent Aldose Reductase Inhibitors: 4-Benzyl- and 4-(Benzothiazol-2-ylmethyl)-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazine-2-acetic Acid Derivatives.

  摘要：

  合成了多种1,4-苯并噻唑-2-乙酸衍生物（1、2和3）及其生物等效物（15b、16、18和20b），并在体外评估其抑制猪眼晶状体醇糖还原酶（AR）的能力。在体外表现出强效活性的化合物，也在体内测定其对链脲菌素糖尿病大鼠的红细胞、坐骨神经和晶状体中甜菜糖积累的抑制活性。4-(取代苯并噻唑-2-亚甲基)-1,4-苯并噻唑-2-乙酸衍生物（2和3）比4-(4-溴-2-氟苯)-1,4-苯并噻唑-2-乙酸衍生物（1）显示出更强的AR抑制活性。4-(4,5,7-三氟苯并噻唑-2-亚甲基)-3,4-二氢-3-氧-2H-1,4-苯并噻唑-2-乙酸（2q, SPR-210）不仅在体外表现出强效的AR抑制活性（IC50 9.5×10^-9 M），而且在大鼠坐骨神经（ID50 0.1 mg/kg）和晶状体（ID50 9.8 mg/kg）中显著降低了甜菜糖的积累。通过使用(-)-布克因的互变异构盐方法实现了消旋体SPR-210的光学分解。两种对映体（+）-和(-)-SPR-210的生物活性与消旋体相当。

  DOI：

  10.1248/cpb.42.1264
• 作为产物：
  描述：

  富马酸二乙酯 在 potassium carbonate 、 potassium iodide 作用下， 以 乙醇 、 二甲基亚砜 为溶剂， 反应 43.0h， 生成 Ethyl 2-[4-(4-fluorobenzothiazol-2-yl)methyl-3, 4-dihydro-3-oxo-2H-1, 4-benzothiazin-2-yl]acetate
  参考文献：
  名称：

  Novel and Potent Aldose Reductase Inhibitors: 4-Benzyl- and 4-(Benzothiazol-2-ylmethyl)-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazine-2-acetic Acid Derivatives.

  摘要：

  合成了多种1,4-苯并噻唑-2-乙酸衍生物（1、2和3）及其生物等效物（15b、16、18和20b），并在体外评估其抑制猪眼晶状体醇糖还原酶（AR）的能力。在体外表现出强效活性的化合物，也在体内测定其对链脲菌素糖尿病大鼠的红细胞、坐骨神经和晶状体中甜菜糖积累的抑制活性。4-(取代苯并噻唑-2-亚甲基)-1,4-苯并噻唑-2-乙酸衍生物（2和3）比4-(4-溴-2-氟苯)-1,4-苯并噻唑-2-乙酸衍生物（1）显示出更强的AR抑制活性。4-(4,5,7-三氟苯并噻唑-2-亚甲基)-3,4-二氢-3-氧-2H-1,4-苯并噻唑-2-乙酸（2q, SPR-210）不仅在体外表现出强效的AR抑制活性（IC50 9.5×10^-9 M），而且在大鼠坐骨神经（ID50 0.1 mg/kg）和晶状体（ID50 9.8 mg/kg）中显著降低了甜菜糖的积累。通过使用(-)-布克因的互变异构盐方法实现了消旋体SPR-210的光学分解。两种对映体（+）-和(-)-SPR-210的生物活性与消旋体相当。

  DOI：

  10.1248/cpb.42.1264

文献信息

• 1,4-Benzothiazine-2-acetic acid derivatives, processes for production thereof and their use
  申请人：THE GREEN CROSS CORPORATION

  公开号：EP0492667A1

  公开（公告）日：1992-07-01

  1,4-Benzothiazine-2-acetic acid derivatives represented by general formula (I) below: wherein R¹ represents a group shown by general formula (II) or (III): wherein R⁵ and R⁶, which may be the same or different, each represents hydrogen, a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxyl group, trifluoromethyl or cyano; wherein R⁷, R⁸, R⁹ and R¹⁰, which may be the same or different, each represents hydrogen, a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxyl group or trifluoromethyl ; R² and R³, which may be the same or different, each represents hydrogen, a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxyl group, a lower alkylthio group, trifuloromethyl or trifluoromethoxy; R⁴ represents carboxyl which may optionally be esterified; and X represents oxygen or sulfur; and processes for production thereof, as well as a composition for the treatment of complications associated with diabetes and an aldose reductase inhibitor comprising the same.

  由以下通式 (I) 代表的 1,4-苯并噻嗪-2-乙酸衍生物： 其中 R¹ 代表通式 (II) 或 (III) 所示的基团： 其中 R⁵ 和 R⁶ 可以相同或不同，各自代表氢、卤素原子、低级烷基、低级烷氧基、三氟甲基或氰基； 其中 R⁷、R⁸、R⁹ 和 R¹⁰ 可以相同或不同，各自代表氢、卤素原子、低级烷基、低级烷氧基或三氟甲基； R² 和 R³ 可以相同或不同，各自代表氢、卤素原子、低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、三氟甲基或三氟甲氧基；R⁴代表可任选酯化的羧基；X代表氧或硫；及其生产工艺，以及用于治疗糖尿病相关并发症的组合物和由其组成的醛糖还原酶抑制剂。
• US5252571A
  申请人：——

  公开号：US5252571A

  公开（公告）日：1993-10-12
• Novel and Potent Aldose Reductase Inhibitors: 4-Benzyl- and 4-(Benzothiazol-2-ylmethyl)-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazine-2-acetic Acid Derivatives.
  作者：Tomoji AOTSUKA、Hiroshi HOSONO、Toshio KURIHARA、Yoshiyuki NAKAMURA、Tetsuo MATSUI、Fujio KOBAYASHI

  DOI：10.1248/cpb.42.1264

  日期：——

  A number of 1, 4-benzothiazine-2-acetic acid derivatives (1, 2 and 3) and their bioisosteres (15b, 16, 18 and 20b) were synthesized and evaluated in vitro for the ability to inhibit aldose reductase (AR) in porcine lens. The compounds which exhibited potent activity in vitro were also assayed in vivo for inhibitory activity against sorbitol accumulation in the erythrocytes, sciatic nerve and lens of streptozotocin-diabetic rats. The 4-(substituted benzothiazol-2-ylmethyl)-1, 4-benzothiazine-2-acetic acid derivatives (2 and 3) showed more potent AR inhibitory activity than did the 4-(4-bromo-2-fluorobenzol)-1, 4-benzothiazine-2-acetic acid derivatives (1). 4-(4, 5, 7-Trifluorobenzothiazol-2-ylmethyl)-3, 4-dihydro-3-oxo-2H-1, 4-benzothiazine-2-acetic acid (2q, SPR-210) showed not only a potent AR-inhibitory activity in vitro (IC50 9.5×10-9 M) but also a significant reduction in sorbitol accumulation in rat sciatic nerve (ID50 0.1 mg/kg) and lens (ID50 9.8 mg/kg). Optical resolution of the racemic SPR-210 was achieved by means of a diastereomer salt method using (-)-brucine. The biological activities of both enantiomers, (+)- and (-)-SPR-210, were comparable to that of the racemate.

  合成了多种1,4-苯并噻唑-2-乙酸衍生物（1、2和3）及其生物等效物（15b、16、18和20b），并在体外评估其抑制猪眼晶状体醇糖还原酶（AR）的能力。在体外表现出强效活性的化合物，也在体内测定其对链脲菌素糖尿病大鼠的红细胞、坐骨神经和晶状体中甜菜糖积累的抑制活性。4-(取代苯并噻唑-2-亚甲基)-1,4-苯并噻唑-2-乙酸衍生物（2和3）比4-(4-溴-2-氟苯)-1,4-苯并噻唑-2-乙酸衍生物（1）显示出更强的AR抑制活性。4-(4,5,7-三氟苯并噻唑-2-亚甲基)-3,4-二氢-3-氧-2H-1,4-苯并噻唑-2-乙酸（2q, SPR-210）不仅在体外表现出强效的AR抑制活性（IC50 9.5×10^-9 M），而且在大鼠坐骨神经（ID50 0.1 mg/kg）和晶状体（ID50 9.8 mg/kg）中显著降低了甜菜糖的积累。通过使用(-)-布克因的互变异构盐方法实现了消旋体SPR-210的光学分解。两种对映体（+）-和(-)-SPR-210的生物活性与消旋体相当。