(S)-2-(N-hydroxycarbamimidoyl)pyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester | 681239-91-8

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡咯烷类
• 英文名称: (S)-2-(N-hydroxycarbamimidoyl)pyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
• 英文别名: Tert-butyl (2S)-2-[(Z)-amino(hydroxyimino)methyl]pyrrolidine-1-carboxylate；tert-butyl (2S)-2-[(E)-N'-hydroxycarbamimidoyl]pyrrolidine-1-carboxylate
• CAS: 681239-91-8
• 化学式: C₁₀H₁₉N₃O₃
• 分子量: 229.279
• InChiKey: NUMIITGLIZNJIC-ZETCQYMHSA-N

物化性质

• 沸点：
  338.8±52.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.26±0.1 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.8
• 重原子数：
  16
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.8
• 拓扑面积：
  88.2
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (S)-2-(N-hydroxycarbamimidoyl)pyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester 在 O-(benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium tetrafluoroborate 、 N,N-二异丙基乙胺 、 三氟乙酸 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 反应 3.5h， 生成 (5-methoxy-4-methyl-2-[1,2,3]triazol-2-ylphenyl)-[(S)-2-[5-(2-trifluoromethoxyphenyl)-[1,2,4]oxadiazol-3-yl]pyrrolidin-1-yl]methanone
  参考文献：
  名称：

  恶二唑衍生物作为双重Orexin受体拮抗剂：大鼠的合成，结构-活性关系和促进睡眠的特性。

  摘要：

  食欲素系统在觉醒的调节中起重要作用。Suvorexant，一种双orexin受体拮抗剂（DORA）被批准用于治疗原发性失眠。在此，我们概述了针对新型DORA的优化工作。我们以rac- [3-（5-氯-苯并恶唑-2-基氨基）哌啶-1-基]-（5-甲基-2- [1,2,3]三唑-2-基苯基）甲酮开始研究。3），它是suvorexant和含哌啶的DORA的结构杂交体。在优化过程中，我们解决了化学不稳定，CYP3A4抑制和低脑渗透潜能等问题。此外，哌啶支架的结构修饰对于提高对orexin 2受体的效力至关重要。这项工作导致鉴定出（5-甲氧基-4-甲基-2- [1,2,3]三唑-2-基苯基）-{（S）-2- [5-（2-三氟甲氧基苯基）-[1 ，2,4]恶二唑-3-基]吡咯烷-1-基}甲酮（51），一种有效的，可穿透脑的DORA，在大鼠体内的功效类似于suvorexant。

  DOI：

  10.1002/cmdc.201900242
• 作为产物：
  描述：

  (S)-1-N-Boc-2-吡咯烷甲腈 在 盐酸羟胺 、 三乙胺 作用下， 以 乙醇 为溶剂， 反应 5.0h， 生成 (S)-2-(N-hydroxycarbamimidoyl)pyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
  参考文献：
  名称：

  HIV整合酶抑制剂的发现和合成：开发有效的和口服可生物利用的N-甲基嘧啶酮。

  摘要：

  人类1型免疫缺陷病毒（HIV-1）编码三种对于病毒复制必不可少的酶：逆转录酶，蛋白酶和整合酶。后者负责将病毒基因组整合到人类基因组中，因此代表了对AIDS进行化学疗法干预的诱人靶标。基于这种机制的药物尚未获得批准。在我们的实验室中发现苄基-二羟基嘧啶-羧酰胺是一类新型的，代谢稳定的药物，对HIV整合酶链转移步骤具有有效的抑制作用。进一步的努力导致了基于结构相关的N-Me嘧啶酮骨架的非常有效的化合物。该系列中最有趣的化合物之一是2-N-Me-吗啉代衍生物27a，其显示在血清存在下细胞中的CIC95为65 nM。该化合物在三种临床前物种中均具有良好的药代动力学特性，并且在几种抗筛选试验中未显示任何责任。

  DOI：

  10.1021/jm0704705

文献信息

• 1-CYANO-PYRROLIDINE DERIVATIVES AS DUB INHIBITORS
  申请人：MISSION THERAPEUTICS LIMITED

  公开号：US20200331888A1

  公开（公告）日：2020-10-22

  The present invention relates to novel compounds and methods for the manufacture of inhibitors of deubiquitylating enzymes (DUBs). In particular, the invention relates to the inhibition of ubiquitin C-terminal hydrolase 30 or ubiquitin specific peptidase 30 (USP30). The novel compounds have formula (I): (Formula (I)) or are pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein: R 1a , R 1b , R 1c , R 1d , R 1e and R 1f each independently represent hydrogen, optionally substituted C 1 -C 6 alkyl or optionally substituted C 3 -C 4 cycloalkyl, or R 1b and R 1c together form an optionally substituted C 3 -C 6 cycloalkyl ring, or R 1d and R 1e together form an optionally substituted C 3 -C 6 cycloalkyl ring; R 2 represents hydrogen or optionally substituted C 1 -C 6 alkyl; A represents an optionally further substituted 5 to 10 membered monocyclic or bicyclic heteroaryl, heterocyclyl or aryl ring; L represents a covalent bond or linker; B represents an optionally substituted 3 to 10 membered monocyclic or bicyclic heterocyclyl, heteroaryl, cycloalkyl or aryl ring; and when -A-L-B is at position x attachment to A is via a carbon ring atom of A, and either: A cannot be triazolopyridazinyl, triazolopyridinyl, imidazotriazinyl, imidazopyrazinyl or pyrrolopyrimidinyl; or B cannot be substituted with phenoxyl; or B cannot be cyclopentyl when L is an oxygen atom.

  本发明涉及新化合物和制备去泛素化酶（DUBs）抑制剂的方法。具体而言，本发明涉及抑制泛素C-末端水解酶30或泛素特异性肽酶30（USP30）。这些新化合物的化学式为（I）：（化学式（I）），或其药学上可接受的盐，其中：R1a，R1b，R1c，R1d，R1e和R1f分别独立地代表氢，可选择地取代的C1-C6烷基或可选择地取代的C3-C4环烷基，或者R1b和R1c共同形成一个可选择地取代的C3-C6环烷基环，或者R1d和R1e共同形成一个可选择地取代的C3-C6环烷基环；R2代表氢或可选择地取代的C1-C6烷基；A代表一个可选择地进一步取代的5到10个成员的单环或双环杂环芳基，杂环烷基或芳基环；L代表一个共价键或连接物；B代表一个可选择地取代的3到10个成员的单环或双环杂环烷基，杂环芳基，环烷基或芳基环；当-A-L-B位于位置x时，通过A的一个碳环原子连接到A，且：A不能是三唑吡啶基，三唑吡啉基，咪唑三嗪基，咪唑吡嗪基或吡咯嘧啶基；或者B不能被苯氧基取代；或者当L是氧原子时，B不能是环戊基。
• The preparation of optically active α-amino 4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ones from optically active α-amino acids
  作者：John E. Mangette、Matthew R. Johnson、Van-Duc Le、Rajesh A. Shenoy、Howard Roark、Michael Stier、Thomas Belliotti、Thomas Capiris、Peter R. Guzzo

  DOI：10.1016/j.tet.2009.09.045

  日期：2009.11

  Optically active α-amino 4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ones (oxadiazolones) were prepared from optically active α-amino acids in five synthetic steps. The oxadiazolone moiety serves as a bioisosteric replacement for the carboxylic acid. Incorporation of an α-amino oxadiazolone into a representative dipeptide mimic is described.

  在五个合成步骤中，由旋光性α-氨基酸制备旋光性α-氨基4 H- [1,2,4]恶二唑-5-酮（恶二唑酮）。恶二唑酮部分用作羧酸的生物立体替代物。描述了将α-氨基恶二唑酮掺入代表性的二肽模拟物中。
• HIV integrase inhibitors
  申请人：Naidu Narasimhulu B.

  公开号：US20070111985A1

  公开（公告）日：2007-05-17

  The invention encompasses a series bicyclic pyrimidinone compounds of Formula I which inhibit HIV integrase and prevent viral integration into human DNA. This action makes the compounds useful for treating HIV infection and AIDS. The invention also encompasses pharmaceutical compositions and methods for treating those infected with HIV.

  这项发明涵盖了一系列公式I的双环嘧啶酮化合物，这些化合物抑制HIV整合酶并防止病毒整合到人类DNA中。这种作用使得这些化合物对治疗HIV感染和艾滋病有用。该发明还涵盖了用于治疗HIV感染者的药物组合物和方法。
• Oxadiazole Derivatives as Dual Orexin Receptor Antagonists: Synthesis, Structure–Activity Relationships, and Sleep‐Promoting Properties in Rats
  作者：Christine Brotschi、Catherine Roch、John Gatfield、Alexander Treiber、Jodi T. Williams、Thierry Sifferlen、Bibia Heidmann、Francois Jenck、Martin H. Bolli、Christoph Boss

  DOI：10.1002/cmdc.201900242

  日期：2019.7.3

  The orexin system plays an important role in the regulation of wakefulness. Suvorexant, a dual orexin receptor antagonist (DORA) is approved for the treatment of primary insomnia. Herein, we outline our optimization efforts toward a novel DORA. We started our investigation with rac‐[3‐(5‐chloro‐benzooxazol‐2‐ylamino)piperidin‐1‐yl]‐(5‐methyl‐2‐[1,2,3]triazol‐2‐ylphenyl)methanone (3), a structural hybrid

  食欲素系统在觉醒的调节中起重要作用。Suvorexant，一种双orexin受体拮抗剂（DORA）被批准用于治疗原发性失眠。在此，我们概述了针对新型DORA的优化工作。我们以rac- [3-（5-氯-苯并恶唑-2-基氨基）哌啶-1-基]-（5-甲基-2- [1,2,3]三唑-2-基苯基）甲酮开始研究。3），它是suvorexant和含哌啶的DORA的结构杂交体。在优化过程中，我们解决了化学不稳定，CYP3A4抑制和低脑渗透潜能等问题。此外，哌啶支架的结构修饰对于提高对orexin 2受体的效力至关重要。这项工作导致鉴定出（5-甲氧基-4-甲基-2- [1,2,3]三唑-2-基苯基）-（S）-2- [5-（2-三氟甲氧基苯基）-[1 ，2,4]恶二唑-3-基]吡咯烷-1-基}甲酮（51），一种有效的，可穿透脑的DORA，在大鼠体内的功效类似于suvorexant。
• Discovery and Synthesis of HIV Integrase Inhibitors:  Development of Potent and Orally Bioavailable N-Methyl Pyrimidones
  作者：Cristina Gardelli、Emanuela Nizi、Ester Muraglia、Benedetta Crescenzi、Marco Ferrara、Federica Orvieto、Paola Pace、Giovanna Pescatore、Marco Poma、Maria del Rosario Rico Ferreira、Rita Scarpelli、Carl F. Homnick、Norihiro Ikemoto、Anna Alfieri、Maria Verdirame、Fabio Bonelli、Odalys Gonzalez Paz、Marina Taliani、Edith Monteagudo、Silvia Pesci、Ralph Laufer、Peter Felock、Kara A. Stillmock、Daria Hazuda、Michael Rowley、Vincenzo Summa

  DOI：10.1021/jm0704705

  日期：2007.10.1

  reverse transcriptase, a protease, and an integrase. The latter is responsible for the integration of the viral genome into the human genome and, therefore, represents an attractive target for chemotherapeutic intervention against AIDS. A drug based on this mechanism has not yet been approved. Benzyl-dihydroxypyrimidine-carboxamides were discovered in our laboratories as a novel and metabolically stable

  人类1型免疫缺陷病毒（HIV-1）编码三种对于病毒复制必不可少的酶：逆转录酶，蛋白酶和整合酶。后者负责将病毒基因组整合到人类基因组中，因此代表了对AIDS进行化学疗法干预的诱人靶标。基于这种机制的药物尚未获得批准。在我们的实验室中发现苄基-二羟基嘧啶-羧酰胺是一类新型的，代谢稳定的药物，对HIV整合酶链转移步骤具有有效的抑制作用。进一步的努力导致了基于结构相关的N-Me嘧啶酮骨架的非常有效的化合物。该系列中最有趣的化合物之一是2-N-Me-吗啉代衍生物27a，其显示在血清存在下细胞中的CIC95为65 nM。该化合物在三种临床前物种中均具有良好的药代动力学特性，并且在几种抗筛选试验中未显示任何责任。