(18E)-12-[(E)-1-(4-chloro-3-methoxycyclohexyl)prop-1-en-2-yl]-17-ethyl-1,14-dihydroxy-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-11,28-dioxa-4-azatricyclo[22.3.1.04,9]octacos-18-ene-2,3,10,16-tetrone | 137071-32-0

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 免疫抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯丙烷和聚酮 - 大环内酯内酰胺
• 英文名称: (18E)-12-[(E)-1-(4-chloro-3-methoxycyclohexyl)prop-1-en-2-yl]-17-ethyl-1,14-dihydroxy-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-11,28-dioxa-4-azatricyclo[22.3.1.04,9]octacos-18-ene-2,3,10,16-tetrone
• CAS: 137071-32-0
• 化学式: C₄₃H₆₈ClNO₁₁
• 分子量: 810.4
• InChiKey: KASDHRXLYQOAKZ-AMASXYNMSA-N

物化性质

• 熔点：
  135-136 °C
• 沸点：
  866.1±75.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.19
• 溶解度：
  DMSO（微溶，超声处理）、氯仿（微溶）、甲醇（微溶）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.8
• 重原子数：
  56
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.81
• 拓扑面积：
  158
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  11

安全信息

• 危险品运输编号：
  NONH for all modes of transport

制备方法与用途

临床应用

美国FDA批准1%吡美莫司乳膏用于2岁以上无免疫抑制的轻度至中度特应性皮炎（AD）和湿疹患者，作为二线药物进行短期非持续治疗。德国特应性皮炎治疗指南建议，在不适合外用激素或预期长期治疗可能引起不可逆副作用的情况下，可选用钙调磷酸酶抑制剂如吡美莫司和他克莫司。对于敏感区域如面部、屈侧等部位，吡美莫司可作为一线药物使用，且耐受性优于糖皮质激素。

药代动力学

吡美莫司的药代动力学有两个显著特点：高亲脂性和大分子量。与他克莫司和糖皮质激素相比，吡美莫司具有更高的分布系数和更大的分子量（分别为6.99、810 uM、4.34-5.6和<500 uM）。体外研究显示，吡美莫司与皮肤蛋白的结合力约为他克莫司的三倍。由于其大分子量，吡美莫司难以穿透完整皮肤，大部分药物会积聚在表皮和真皮之间，进入血液循环的药量极少。

一项封包治疗特应性皮炎的研究表明，在晚上连续9天使用1%吡美莫司乳膏治疗中等至严重程度的患者后，84%患者的血药浓度低于0.5 ng/mL。另一项长期非封包研究也显示，2次/日治疗中等至严重的特应性皮炎6-12个月后，血药浓度范围为0.1~1.94 ng/mL，未发现药物蓄积现象。毒理学和药代动力学研究结果表明，外用吡美莫司超过30倍最大推荐人体用量并长期大面积使用，可能会导致淋巴组织增生性改变。

局部用免疫调节剂

吡美莫司是一种局部用免疫调节剂，由链霉菌产生的子囊素981（ASM 981）组成。它可特异性与胞质受体macrophilin-12结合，作为钙调蛋白抑制剂发挥作用。

在体外实验中，吡美莫司通过抑制磷酸酶功能阻断T淋巴细胞激活途径，并阻止细胞因子和促炎性介质从肥大细胞中释放。具体机制包括：形成pimecrolimus-macrophilin复合物并与其胞质酶钙调磷酸酶结合；通过抑制活化的T细胞中核因子的去磷酸化作用，阻断其激活过程；抑制Fc∈-RI介导的脱粒和分泌炎症性介质。此外，它还能降低与macrolactam靶点通路和炎症相关的基因mRNA表达。

体内研究

在小鼠体内，吡美莫司口服效果与环孢霉素A相当，皮下注射略逊于环孢霉素A。在过敏性接触皮炎模型中，与环孢霉素A和他克莫司相比，吡美莫司能持续抑制次级炎症反应而不损害初次免疫应答。在模拟急性过敏性皮炎信号的低镁无毛大鼠模型中，它有效降低了皮肤炎症和瘙痒。

此外，在局部移植物抗宿主反应、用绵羊红细胞形成抗体以及肾移植的大鼠体内实验中，与他克莫司相比，吡美莫司仅显示出较低电势以减弱全身免疫应答。在过敏性接触皮炎（ACD）猪模型和强效皮质类固醇氯倍他索-17-丙酸盐治疗效果相当。