3-[[4-[6-溴-2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基) 苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]哌嗪-1-基]甲基]-5-甲基异恶唑 | 1095382-05-0

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 细胞周期(Cell Cycle)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪烷类
• 中文名称: 3-[[4-[6-溴-2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基) 苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]哌嗪-1-基]甲基]-5-甲基异恶唑
• 中文别名: 甲磺酸阿贝西尼；3-[[4-[6-溴-2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]哌嗪-1-基]甲基]-5-甲基异恶唑；CCT-137690
• 英文名称: CCT137690
• 英文别名: 6-Bromo-7-{4-[(5-Methylisoxazol-3-Yl)methyl]piperazin-1-Yl}-2-[4-(4-Methylpiperazin-1-Yl)phenyl]-1h-Imidazo[4,5-B]pyridine；3-[[4-[6-bromo-2-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl]-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-7-yl]piperazin-1-yl]methyl]-5-methyl-1,2-oxazole
• CAS: 1095382-05-0
• 化学式: C₂₆H₃₁BrN₈O
• 分子量: 551.489
• InChiKey: GFLQCBTXTRCREJ-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 密度：
  1.424
• 溶解度：
  不溶于水；不溶于乙醇； ≥6.89 mg/mL，溶于 DMSO

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.3
• 重原子数：
  36
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  6.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.42
• 拓扑面积：
  80.6
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  8

安全信息

• 危险性防范说明：
  P280,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H317,H319

制备方法与用途

生物活性

CCT137690是一种高选择性Aurora A、Aurora B和Aurora C抑制剂，IC50分别为15 nM、25 nM和19 nM，对hERG离子通道几乎没有作用效果。

体外研究

在多种人类肿瘤细胞系中，CCT137690表现出抗增殖活性。例如，在SW620结肠癌细胞中的GI50为0.3 μM，而在A2780卵巢癌细胞中的GI50为0.14 μM。此外，它还抑制组蛋白H3的磷酸化作用。

CCT137690主要抑制细胞色素P450亚型（包括CYP1A2、CYP2A6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4），IC50值大于10 μM。虽然它对hERG离子通道有适度抑制作用，IC50为3.0 μM，但有效抑制了人类不同器官肿瘤细胞系的生长，GI50值范围从0.005到0.47 μM。

CCT137690在多个方面发挥作用：它能够有效抑制Aurora A在T288位点的自磷酸化，在0.5 μM时还抑制组蛋白H3的磷酸化。它诱导了HCT116细胞中的多倍体、有丝分裂畸变和凋亡，同时降低KELLY成神经细胞瘤细胞系中MYCN水平及GSK3β磷酸化。此外，CCT137690还抑制FLT3自磷酸化，并进一步影响下游靶点如STAT5和p44/42 MAPK（Erk1/2）的磷酸化。

体内研究

在体内试验中，口服处理CCT137690能够有效抑制SW620结肠癌移植瘤的生长，且没有明显的细胞毒性。此外，在转基因鼠成神经细胞瘤模型中过量表达MYCN蛋白并自发形成肿瘤的情况下，CCT137690明显抑制了肿瘤生长。体内研究还显示，CCT137690有效抑制皮下MOLM-13移植瘤，且没有明显的毒性反应，体重也没有降低。

特征

CCT137690是一种口服有效的抑制剂，具有良好的药代动力学参数。

靶点

靶点	IC50 (nM)
Aurora A	15
Aurora B	25
Aurora C	19

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  5-bromo-4-[4-[(5-methyl-isoxazol-3-yl)methyl]piperazin-1-yl]-3-nitro-pyridin-2-ylamine 、 4-(4-甲基哌嗪)苯甲醛 在 sodium dithionite 作用下， 以 乙醇 、 水 为溶剂， 反应 18.0h， 以31%的产率得到3-[[4-[6-溴-2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基) 苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]哌嗪-1-基]甲基]-5-甲基异恶唑
  参考文献：
  名称：

  Imidazo[4,5-b]pyridine Derivatives As Inhibitors of Aurora Kinases: Lead Optimization Studies toward the Identification of an Orally Bioavailable Preclinical Development Candidate

  摘要：

  Lead optimization studies using 7 as the starting point led to a new class of imidazo[4,5-b]pyridine-based inhibitors of Aurora kinases that possessed the 1-benzylpiperazinyl motif at the 7-position, and displayed favorable in vitro properties. Cocrystallization of Aurora-A with 40c (CCT137444) provided a clear understanding into the interactions of this novel class of inhibitors with the Aurora kinases. Subsequent physicochemical property refinement by the incorporation of solubilizing groups led to the identification of 3-((4-(6-bromo-2-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-7-yl)piperazin-1-yl)methyl)-5-methylisoxazole (51, CCT137690) which is a potent inhibitor of Aurora kinases (Aurora-A IC(50) = 0.015 +/- 0.003 muM, Aurora-B IC(50) = 0.025 muM, Aurora-C IC(50) = 0.019 muM). Compound 51 is highly orally bioavailable, and in in vivo efficacy studies it inhibited the growth of SW620 colon carcinoma xenografts following oral administration with no observed toxicities as defined by body weight loss.

  DOI：

  10.1021/jm100262j

文献信息

• PHARMACEUTICALLY ACTIVE COMPOUNDS
  申请人：CANCER RESEARCH TECHNOLOGY LIMITED

  公开号：US20150266868A1

  公开（公告）日：2015-09-24

  The present invention relates to compounds of formula I: wherein R 1 and R 2 are as defined herein, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof. The compounds of formula I are inhibitors of aurora kinase and/or FLT3. The present invention also relates to processes for the preparation of these compounds, to pharmaceutical compositions comprising them, and to their use in the treatment of proliferative disorders, such as cancer, as well as other diseases or conditions in which aurora kinase and/or FLT3 activity is implicated.

  本发明涉及公式I的化合物：其中R1和R2如本文所定义，或其药学上可接受的盐或溶剂。公式I的化合物是aurora激酶和/或FLT3的抑制剂。本发明还涉及制备这些化合物的方法，包括它们的制药组合物，以及它们在治疗增殖性疾病，如癌症，以及其他涉及aurora激酶和/或FLT3活性的疾病或病况中的使用。
• SUBSTITUTED 4-AMINOISOINDOLINE-1,3-DIONE COMPOUNDS AND SECOND ACTIVE AGENTS FOR COMBINED USE
  申请人：Celgene Corporation

  公开号：US20210113576A1

  公开（公告）日：2021-04-22

  Provided herein are methods of using (S)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-((2-fluoro-4-((3-morpholinoazetidin-1-yl)methyl)benzyl)amino)isoindoline-1,3-dione, or an enantiomer, mixture of enantiomers, tautomer, isotopolog, or pharmaceutically acceptable salt thereof, in combination with a second active agent for treating, preventing or managing hematological malignancies. The second active agent is one or more of an HDAC inhibitor, a BCL2 inhibitor, a BTK inhibitor, an mTOR inhibitor, a PI3K inhibitor, a PKCβ inhibitor, a SYK inhibitor, a JAK2 inhibitor, an Aurora kinase inhibitor, an EZH2 inhibitor, a BET inhibitor, a hypomethylating agent, a DOT1L inhibitor, a HAT inhibitor, a WDR5 inhibitor, a DNMT1 inhibitor, an LSD-1 inhibitor, a G9A inhibitor, a PRMT5 inhibitor, a BRD inhibitor, a SUV420H1/H2 inhibitor, a CARM1 inhibitor, a PLK1 inhibitor, an NEK2 inhibitor, an MEK inhibitor, a PHF19 inhibitor, a PIM inhibitor, an IGF-1R inhibitor, an XPO1 inhibitor, a BIRC5 inhibitor, or a chemotherapy.

  本文提供了使用(S)-2-(2,6-二酮哌啶-3-基)-4-((2-氟-4-((3-吗啡基氮杂环丙烷-1-基)甲基)苯甲基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮或其对映体、对映体混合物、互变异构体、同位素拓扑异构体或其药学上可接受的盐，与第二种活性剂联合治疗、预防或管理血液恶性肿瘤的方法。第二种活性剂是HDAC抑制剂、BCL2抑制剂、BTK抑制剂、mTOR抑制剂、PI3K抑制剂、PKCβ抑制剂、SYK抑制剂、JAK2抑制剂、极化分裂素激酶抑制剂、EZH2抑制剂、BET抑制剂、去甲基化剂、DOT1L抑制剂、HAT抑制剂、WDR5抑制剂、DNMT1抑制剂、LSD-1抑制剂、G9A抑制剂、PRMT5抑制剂、BRD抑制剂、SUV420H1/H2抑制剂、CARM1抑制剂、PLK1抑制剂、NEK2抑制剂、MEK抑制剂、PHF19抑制剂、PIM抑制剂、IGF-1R抑制剂、XPO1抑制剂、BIRC5抑制剂或化疗药物之一。
• Synthesis, pharmacology and use of new and selective FMS-like tyrosine kinase 3 (FLT3) FLT3 inhibitors
  申请人：UNIVERSITÄT REGENSBURG

  公开号：US11384076B2

  公开（公告）日：2022-07-12

  The present invention relates to small molecule compounds of formula (I) and their use as FLT3 inhibitors for the treatment of various diseases, such as acute myeloid leukemia (AML). The present invention further relates to methods of synthesizing the compounds and methods of treatment.

  本发明涉及式（I）的小分子化合物及其作为FLT3抑制剂用于治疗各种疾病，如急性髓性白血病（AML）。本发明进一步涉及化合物的合成方法和治疗方法。
• WO2009/1021
  申请人：——

  公开号：——

  公开（公告）日：——
• SYNTHESIS, PHARMACOLOGY AND USE OF NEW AND SELECTIVE FMS-LIKE TYROSINE KINASE 3 (FLT3) FLT3 INHIBITORS
  申请人：UNIVERSITÄT REGENSBURG

  公开号：US20200190075A1

  公开（公告）日：2020-06-18

  The present invention relates to small molecule compounds of formula (I) and their use as FLT3 inhibitors for the treatment of various diseases, such as acute myeloid leukemia (AML). The present invention further relates to methods of synthesizing the compounds and methods of treatment.