人类内皮素
转化酶-1(
ECE-1)的有效和选择性非肽类
抑制剂已被设计为体内内皮素(ET-1)生产的潜在调节剂。由于其独特的结构特征和在体内的长效作用,双重
ECE-1和中性肽链内切酶24.11(
NEP)
抑制剂CGS 26303被选为进一步优化效能和选择性的诱人先导。用构象受限的3-
二苯并呋喃基取代CGS 26303的P(1)'
联苯取代基导致更有效和更具选择性的
ECE-1
抑制剂,如
四唑27。这种P(1)'修饰的显着效果首次允许膦酰基甲基
羧酸(如29)显示出强效(IC(50)= 22 nM)和选择性(相对
NEP的104倍)
ECE-1抑制作用。开发了新的
α-氨基酸(S)-3-
二苯并呋喃-3-基丙
氨酸中间体的
化学合成方法,并设计了改进的程序来生成取代的α-
氨基烷基
膦酸以支持各种类似物的生产。尽管通过添加P(1)侧链偶尔可以实现内在
ECE-1抑制能力的额外提高,但这些化合物(例如43a)在大ET-1加