(1S,2S)-trans-ethyl 2-(3,4-difluorophenyl)cyclopropanecarboxylate | 2051515-32-1

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: (1S,2S)-trans-ethyl 2-(3,4-difluorophenyl)cyclopropanecarboxylate
• 英文别名: (1S,2S)-ethyl 2-(3,4-difluorophenyl)cyclopropanecarboxylate；7MX8DR5Lkc；ethyl (1S,2S)-2-(3,4-difluorophenyl)cyclopropane-1-carboxylate
• CAS: 2051515-32-1
• 化学式: C₁₂H₁₂F₂O₂
• 分子量: 226.223
• InChiKey: WKJJNMWERMSARF-BDAKNGLRSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.5
• 重原子数：
  16
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.42
• 拓扑面积：
  26.3
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (1S,2S)-trans-ethyl 2-(3,4-difluorophenyl)cyclopropanecarboxylate 在 甲醇 、 potassium hydroxide 作用下， 生成 (±)-trans-2-(3,4-difluorophenyl)cyclopropanecarboxylic acid
  参考文献：
  名称：

  Selective 5-Hydroxytryptamine 2C Receptor Agonists Derived from the Lead Compound Tranylcypromine: Identification of Drugs with Antidepressant-Like Action

  摘要：

  We report here the design, synthesis, and pharmacological properties of a series of compounds related to tranylcypromine (9), which itself was discovered as a lead compound in a high-throughput screening campaign. Starting from 9, which shows modest activity as a 5-HT2C agonist, a series of 1-aminomethyl-2-phenylcyclopropanes was investigated as 5-HT2C agonists through iterative structural modifications. Key pharmacophore feature of this new class of ligands is a 2-aminomethyl-trans-cyclopropyl side chain attached to a substituted benzene ring. Among the tested compounds, several were potent and efficacious 5-HT2C receptor agonists with selectivity over both 5-HT2A and 5-HT2B receptors in functional assays. The most promising compound is 37, with 120- and 14-fold selectivity over 5-HT2A and 5-HT2B, respectively (EC50 = 585, 65, and 4.8 nM at the 2A, 2B, and 2C subtypes, respectively). In animal studies, compound 37 (10-60 mg/kg) decreased immobility time in the mouse forced swim test.

  DOI：

  10.1021/jm801354e
• 作为产物：
  描述：

  重氮乙酸乙酯 、 3,4-二氟苯乙烯 在 sodium dithionite 作用下， 以 aq. phosphate buffer 为溶剂， 以99%的产率得到(1S,2S)-trans-ethyl 2-(3,4-difluorophenyl)cyclopropanecarboxylate
  参考文献：
  名称：

  有氧条件下的立体选择性烯烃环丙烷化与人工酶结合铁-氯e6辅因子。

  摘要：

  肌红蛋白最近已成为一种有前途的生物催化剂，可催化卡宾介导的环丙烷化反应，这是自然界中未发现的具有合成价值的转化方法。已经自然发展为结合双氧，该金属蛋白的卡宾转移酶活性被其严重抑制，这意味着需要严格的厌氧条件来进行这些反应。在本报告中，我们描述了如何用铁-二氢卟酚e6取代天然血红素辅因子，从而能够开发出能够以高催化效率（高达6970 TON），周转率（> 2000周转）促进乙烯基芳烃环丙烷化的生物催化剂。 / min）和在氧气存在下的立体选择性（高达99％de和ee）。人工金属酶可以在细菌细胞中重组表达，使其也可以在全细胞生物转化的背景下应用。这项工作为不对称环丙烷化提供了一种强大且易于使用的耐氧生物催化剂，并证明了卟啉配体取代作为在生物反应中调节和增强血蛋白催化特性的策略的价值。

  DOI：

  10.1021/acscatal.7b02583

文献信息

• Chemoselective Cyclopropanation over Carbene Y–H Insertion Catalyzed by an Engineered Carbene Transferase
  作者：Eric J. Moore、Viktoria Steck、Priyanka Bajaj、Rudi Fasan

  DOI：10.1021/acs.joc.8b00946

  日期：2018.7.20

  biocatalysts for promoting a variety of carbene transfer reactions including cyclopropanation and Y–H insertion (Y = N, S, Si, B). For these and synthetic carbene transfer catalysts alike, achieving high chemoselectivity toward cyclopropanation in olefin substrates bearing unprotected Y–H groups has proven remarkably challenging due to competition from the more facile carbene Y–H insertion reaction. In this

  血红蛋白最近已成为有希望的生物催化剂，可用于促进各种卡宾转移反应，包括环丙烷化和Y–H插入（Y = N，S，Si，B）。对于这些和合成卡宾转移催化剂，由于与更简便的卡宾Y–H插入反应之间的竞争，事实证明，在带有未保护的Y–H基团的烯烃底物中，对环丙烷化具有很高的化学选择性。在本报告中，我们描述了一种基于工程化的肌红蛋白的新型人工金属酶的开发，该酶结合了丝氨酸连接的卟啉辅因子，能够通过NH和Si-H插入对烯烃环丙烷化提供高选择性。分子内竞争实验显示Mb（H64V，V68A，卡宾转移反应中的H93S）[Co（ppIX）]变体与含有天然组氨酸连接的血红素辅因子或其他金属/近端配体取代的基于肌红蛋白的变体相比。这些研究突出了肌红蛋白作为“卡宾转移酶”的功能可塑性，并说明了在该金属蛋白支架内调节辅因子环境如何代表获得天然血红蛋白或过渡金属催化剂未表现出的卡宾转移反应性的有价值的策略。
• Gram-Scale Synthesis of Chiral Cyclopropane-Containing Drugs and Drug Precursors with Engineered Myoglobin Catalysts Featuring Complementary Stereoselectivity
  作者：Priyanka Bajaj、Gopeekrishnan Sreenilayam、Vikas Tyagi、Rudi Fasan

  DOI：10.1002/anie.201608680

  日期：2016.12.23

  In combination with whole‐cell biotransformations, these stereocomplementary biocatalysts enabled the multigram synthesis of the chiral cyclopropane core of four drugs (Tranylcypromine, Tasimelteon, Ticagrelor, and a TRPV1 inhibitor) in high yield and with excellent diastereo‐ and enantioselectivity (98–99.9% de; 96–99.9% ee). These biocatalytic strategies outperform currently available methods to produce

  工程化血红素蛋白最近已成为促进不对称环丙烷化的有前景的系统，但在这些反应中具有可预测、互补立体选择性的变体仍然难以捉摸。在这项研究中，实施了一种合理驱动的策略，并将其应用于工程肌红蛋白变体，这些变体能够提供具有高反式(1R,2R)选择性和催化活性的1-羧基-2-芳基-环丙烷。这些环丙烷化生物催化剂的立体选择性补充了此处和之前开发的反式（1S，2S）选择性变体的立体选择性。与全细胞生物转化相结合，这些立体互补生物催化剂能够以高产率合成四种药物（反苯环丙明、他司美琼、替格瑞洛和 TRPV1 抑制剂）的手性环丙烷核心，并具有优异的非对映和对映选择性（98-99.9%） de；96–99.9% ee）。这些生物催化策略优于目前可用的生产这些药物的方法。
• Controllable stereoinversion in DNA-catalyzed olefin cyclopropanation <i>via</i> cofactor modification
  作者：Jingya Hao、Wenhui Miao、Shengmei Lu、Yu Cheng、Guoqing Jia、Can Li

  DOI：10.1039/d1sc00755f

  日期：——

  although catalytic performance is typically limited by low enantioselectivities and stereo-control remains a challenge. Here, we engineer G-quadruplex-based DNA biocatalysts for an asymmetric cyclopropanation reaction, achieving enantiomeric excess (eetrans) values of up to +91% with controllable stereoinversion, where the enantioselectivity switches to −72% eetrans through modification of the Fe-porphyrin

  DNA 与金属复合物辅因子的组装可以形成用于不对称反应的有前景的生物催化剂，尽管催化性能通常受到低对映选择性的限制，并且立体控制仍然是一个挑战。在这里，我们设计了基于 G-四联体的 DNA 生物催化剂，用于不对称环丙烷化反应，通过可控立体反转实现高达 +91% 的对映体过量 (ee trans ) 值，其中通过修饰 Fe，对映体选择性切换至 -72% ee trans -卟啉辅因子。互补圆二色性、核磁共振和荧光滴定实验表明，辅因子的卟啉配体通过与活性位点DNA残基的协同作用参与催化对映选择性的调节。这些发现强调了辅因子修饰在 DNA 催化中的重要作用，从而为基于 DNA 的生物催化剂的合理工程铺平了道路。
• Biocatalytic approaches to a key building block for the anti-thrombotic agent ticagrelor
  作者：Katharina G. Hugentobler、Humera Sharif、Marcello Rasparini、Rachel S. Heath、Nicholas J. Turner

  DOI：10.1039/c6ob01382a

  日期：——

  Three complementary biocatalytic routes were examined for the synthesis of the cyclopropyl amine (1R,2S)-2, which is a key building block for the anti-thrombotic agent ticagrelor 1. By employing either a ketoreductase, amidase or lipase biocatalyst, the key building blocks for synthesis of the amine 2 were obtained in 99.9, 92.5 and 46.3 ee, respectively.

  研究了三种互补的生物催化途径，以合成环丙胺（1 R，2 S）-2，这是抗血栓形成剂替卡格雷1的关键组成部分。通过使用酮还原酶，酰胺酶或脂肪酶生物催化剂，分别在99.9、92.5和46.3 ee中获得了合成胺2的关键结构单元。
• Comparison of a Batch and Flow Approach for the Lipase-Catalyzed Resolution of a Cyclopropanecarboxylate Ester, A Key Building Block for the Synthesis of Ticagrelor
  作者：Katharina G. Hugentobler、Marcello Rasparini、Lisa A. Thompson、Katherine E. Jolley、A. John Blacker、Nicholas J. Turner

  DOI：10.1021/acs.oprd.6b00346

  日期：2017.2.17

  In this study a batch reactor process is compared to a flow chemistry approach for lipase-catalyzed resolution of the cyclopropanecarboxylate ester (±)-3. (1R,2R)-3 is a precursor of the amine (1R,2S)-2 which is a key building block of the API ticagrelor. For both flow and batch operation, the biocatalyst could be recycled several times, whereas in the case of the flow process the reaction time was

  在这项研究中，将间歇反应器工艺与流化学方法进行了比较，以研究脂肪酶催化的环丙烷羧酸酯（±）-3的拆分。（1 R，2 R）-3是胺（1 R，2 S）-2的前体，该胺是API替卡格雷的关键组成部分。对于流动操作和间歇操作，生物催化剂都可以循环使用几次，而在流动过程中，反应时间大大缩短。