diethyl (4-((4-fluorobenzyl)(3-methylbut-2-en-1-yl)amino)-1,2-phenylene)dicarbamate | 1587701-20-9

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: diethyl (4-((4-fluorobenzyl)(3-methylbut-2-en-1-yl)amino)-1,2-phenylene)dicarbamate
• 英文别名: ethyl N-[2-(ethoxycarbonylamino)-4-[(4-fluorophenyl)methyl-(3-methylbut-2-enyl)amino]phenyl]carbamate
• CAS: 1587701-20-9
• 化学式: C₂₄H₃₀FN₃O₄
• 分子量: 443.518
• InChiKey: YJSYZZHGSAOXFJ-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5
• 重原子数：
  32
• 可旋转键数：
  11
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.33
• 拓扑面积：
  79.9
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  6

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  在 N,N-二异丙基乙胺 、 三氟乙酸 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 二氯甲烷 为溶剂， 生成 diethyl (4-((4-fluorobenzyl)(3-methylbut-2-en-1-yl)amino)-1,2-phenylene)dicarbamate
  参考文献：
  名称：

  Discovery of a retigabine derivative that inhibits KCNQ2 potassium channels

  摘要：

  雷替加宾是一种KCNQ2-5通道激活剂，目前用于治疗部分性癫痫发作。本研究旨在探讨雷替加宾结构修饰能否产生新型KCNQ2通道抑制剂，这些抑制剂对于KCNQ通道研究具有重要价值。设计并合成了系列雷替加宾衍生物，并在CHO细胞中表达了KCNQ2通道。采用全细胞电压钳技术记录KCNQ2电流，通过ALA 8通道溶液交换系统将测试化合物送入记录细胞的外液中。共合成并电生理测试了23个雷替加宾衍生物（HN31-HN410）。其中，HN38是KCNQ2通道的最强抑制剂（其IC50值=0.10±0.05 μmol/L），效力比经典的KCNQ抑制剂XE991高出7倍。进一步分析显示，HN38（3 μmol/L）对通道激活无明显影响，但在超极化电压下加速了通道的去激活过程。相比之下，XE991（3 μmol/L）对通道激活和去激活的动力学没有影响。雷替加宾衍生物HN38是一种强效的KCNQ2通道抑制剂，其在通道动力学上的影响与XE991不同。我们的研究为设计和开发强效KCNQ2通道抑制剂提供了新策略。

  DOI：

  10.1038/aps.2013.79

文献信息

• Discovery of Novel Retigabine Derivatives as Potent KCNQ4 and KCNQ5 Channel Agonists with Improved Specificity
  作者：Lei Wang、Guan-Hua Qiao、Hai-Ning Hu、Zhao-Bing Gao、Fa-Jun Nan

  DOI：10.1021/acsmedchemlett.8b00315

  日期：2019.1.10

  Recent research suggests that KCNQ isoforms, particularly the KCNQ4 and KCNQS subtypes expressed in smooth muscle cells, are involved in both establishing and maintaining resting membrane potentials and regulating smooth muscle contractility. Retigabine (RTG) is a first-in-class antiepileptic drug that potentiates neuronal KCNQpotassium channels, but poor subtype selectivity limits its further application as a pharmacological tool. In this study, we improved the subtype specificity of retigabine by altering the N-1/3 substituents and discovered several compounds that show better selectivity for KCNQ4 and KCNQS channels. Among these compounds, 10g is highly selective for KCNQ4 and KCNQS channels without potentiating KCNQ1 and KCNQ2 channels. These results are an advance in the exploration of small molecule modifiers that selectively activate different KCNQ isoforms. The developed compounds could also serve as new pharmacological tools for elucidating the function of KCNQ channels natively expressed in various tissues.