4-amino-8-(2-fluoro-6-methoxyphenyl)-N-(2-hydroxypropyl)cinnoline-3carboxamide | 2227434-79-7

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二氮杂萘
• 英文名称: 4-amino-8-(2-fluoro-6-methoxyphenyl)-N-(2-hydroxypropyl)cinnoline-3carboxamide
• 英文别名: AZD-7325 metabolite M4；4-amino-8-(2-fluoro-6-methoxyphenyl)-N-(2-hydroxypropyl)cinnoline-3-carboxamide
• CAS: 2227434-79-7
• 化学式: C₁₉H₁₉FN₄O₃
• 分子量: 370.383
• InChiKey: TTYMQFBPZPZWMK-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.14
• 重原子数：
  27.0
• 可旋转键数：
  5.0
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.21
• 拓扑面积：
  110.36
• 氢给体数：
  3.0
• 氢受体数：
  6.0

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  4-amino-N-(2-(tert-butyldimethylsilyloxy)propyl)-8-(2-fluoro-6-methoxyphenyl)cinnoline-3-carboxamide 在 氟化铵 作用下， 以 四氢呋喃 为溶剂， 反应 2.0h， 以67%的产率得到4-amino-8-(2-fluoro-6-methoxyphenyl)-N-(2-hydroxypropyl)cinnoline-3carboxamide
  参考文献：
  名称：

  Late-occurring and Long-circulating Metabolites of GABA_Aα2,3 Receptor Modulator AZD7325 Involving Metabolic Cyclization and Aromatization: Relevance to MIST Analysis and Application for Patient Compliance

  摘要：

  AZD7325 [4-氨基-8-(2-氟-6-甲氧基苯基)-N-丙基肉啉-3-甲酰胺]是一种选择性 GABAA α 2,3 受体调节剂，旨在通过口服治疗焦虑症。一个有趣的代谢环化和芳构化途径产生了 M9 的三环核心，即 2-乙基-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)嘧啶基[5,4-c]cinnolin-4(3H)-one。进一步的氧化代谢通过O-去甲基化产生M10，通过羟基化产生M42。合成了 M9 的真实标准品，通过 M9 标准品的肝微粒体孵育来确认 M9 以及 M10 和 M42 的新结构。单次给药后，血浆样品中代谢物 M9、M10 和 M42 含量很少或不存在；然而，在重复给药后，所有这些都成为人类和临床前动物血浆中的主要代谢物，并在七次重复给药结束后在人体中循环超过48小时。选定患者的血浆样本中不存在这些长循环代谢物，用于证明患者不遵守规定是在 IIb 期门诊临床研究期间一些患者意外缺乏药物暴露的原因。对迟发和长循环代谢物的观察表明，在进行代谢物分析以进行药物代谢物的安全性测试时，需要在重复给药后收集稳态血浆样本。在人血浆中稳定状态下观察到的 AZD7325 的所有 12 种主要非结合代谢物也在从 3 个月的安全性研究中收集的狗、大鼠和小鼠血浆样本中观察到，并且动物中的暴露量高于人类。这消除了对人类特定或不成比例的代谢物的担忧。

  DOI：

  10.1124/dmd.117.078873