N-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]-N'-[1-[(2S)-2-甲基-1-氧丁基]-4-哌啶基]脲 | 1809885-32-2

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: N-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]-N'-[1-[(2S)-2-甲基-1-氧丁基]-4-哌啶基]脲
• 英文名称: EC5026
• 英文别名: (S)-1-(3-fluoro-4-(trifluoromethoxy)phenyl)-3-(1-(2-methylbutanoyl)piperidin-4-yl)urea；1-[3-fluoro-4-(trifluoromethoxy)phenyl]-3-[1-[(2S)-2-methylbutanoyl]piperidin-4-yl]urea
• CAS: 1809885-32-2
• 化学式: C₁₈H₂₃F₄N₃O₃
• 分子量: 405.393
• InChiKey: LHRXHTKENPCGSZ-NSHDSACASA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.7
• 重原子数：
  28
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.56
• 拓扑面积：
  70.7
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  7

安全信息

• 危险类别：
  6.1
• 危险性防范说明：
  P264,P270,P301+P310,P321,P330,P405,P501
• 危险品运输编号：
  2811
• 危险性描述：
  H301
• 包装等级：
  III

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  3-氟-4-(三氟甲氧基)苯胺 在 盐酸 、 4-二甲氨基吡啶 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 、 三乙胺 作用下， 以 甲醇 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 27.0h， 生成 N-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]-N'-[1-[(2S)-2-甲基-1-氧丁基]-4-哌啶基]脲
  参考文献：
  名称：

  具有改善的物理性质和效力的可溶性环氧化物水解酶抑制剂的制备和评价用于治疗糖尿病神经性疼痛

  摘要：

  可溶性环氧化物水解酶 (sEH) 是神经性疼痛的新治疗靶点，主要是一种降解环氧脂肪酸 (EpFAs) 的细胞溶质酶，环氧脂肪酸 (EpFAs) 是一类重要的脂质信号分子。已经报道了许多 sEH 抑制剂，迄今为止，在所评估的中心药效团中，1,3-二取代尿素对 sEH 的亲和力最高。早期用于血压控制的有点水溶性的 sEH 抑制剂具有中等效力（亲和力和动力学）和短的体内半衰期。我们进行了一项研究以克服这些困难，但携带 1,3-二取代尿素的 sEH 抑制剂通常具有较差的物理特性，从而阻碍了它们的制定。在本报告中，我们描述了使用 1,3-二取代尿素改善 sEH 抑制剂物理特性的新策略，同时保持其针对 sEH的效力和药物靶标停留时间（一个补充的体外参数）。令我们惊讶的是，我们发现了两种结构修饰，它们显着提高了携带 1,3-二取代尿素药效团的 sEH 抑制剂的效力和物理特性。这种改进将极大地促进 sEH

  DOI：

  10.1016/j.bmc.2020.115735

文献信息

• [EN] POTENT SOLUBLE EPOXIDE HYDROLASE INHIBITORS<br/>[FR] PUISSANTS INHIBITEURS D'ÉPOXYDE HYDROLASE SOLUBLE
  申请人：EICOSIS LLC

  公开号：WO2015148954A1

  公开（公告）日：2015-10-01

  The invention discloses a new series of inhibitors of soluble epoxide hydrolase (sEH) with improved physical properties that enhance their druglikeness to treat sEH associated diseases such as chronic diabetic neuropathic pain.

  该发明揭示了一种新系列的可溶性环氧化物水解酶（sEH）抑制剂，具有改进的物理性质，增强了它们的药物相似性，用于治疗与sEH相关的疾病，如慢性糖尿病神经病痛。
• Movement to the Clinic of Soluble Epoxide Hydrolase Inhibitor EC5026 as an Analgesic for Neuropathic Pain and for Use as a Nonaddictive Opioid Alternative
  作者：Bruce D. Hammock、Cindy B. McReynolds、Karen Wagner、Alan Buckpitt、Irene Cortes-Puch、Glenn Croston、Kin Sing Stephen Lee、Jun Yang、William K. Schmidt、Sung Hee Hwang

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.0c01886

  日期：2021.2.25

  mediators that reduce pain, resolve inflammation, and maintain normal blood pressure. EC5026 is a slow-tight binding transition-state mimic that inhibits the soluble epoxide hydrolase (sEH) at picomolar concentrations. The sEH rapidly degrades EpFA; thus, inhibiting sEH increases EpFA in vivo and confers beneficial effects. This mechanism addresses disease states by shifting endoplasmic reticulum stress

  该报告描述了一种口服活性镇痛药的开发，该镇痛药可以解决炎症和神经性疼痛，且没有阿片类药物的成瘾潜力。 EC5026 作用于花生四烯酸级联的细胞色素 P450 分支，以稳定多不饱和脂肪酸 (EpFA) 的环氧化物，EpFA 是减轻疼痛、解决炎症和维持正常血压的天然介质。 EC5026 是一种缓慢紧密结合的过渡态模拟物，可在皮摩尔浓度下抑制可溶性环氧化物水解酶 (sEH)。 sEH 快速降解 EpFA；因此，抑制 sEH 会增加体内EpFA 并产生有益效果。这种机制通过将内质网应激从促进细胞衰老和炎症转向细胞存活和稳态来解决疾病状态。我们描述了 EC5026 的合成和优化及其通过人体 1a 期试验的开发，没有出现与药物相关的不良事件。此外，我们概述了导致发现花生四烯酸级联的镇痛和消炎 CYP450 分支的基础工作。
• Discovery of a novel lead characterized by a stilbene-extended scaffold against sepsis as soluble epoxide hydrolase inhibitors
  作者：Zi-Qiang Feng、Jing Ding、Min-Zhen Zhu、Wei-Song Xie、Rui-Chen Liu、Si-Si Liu、Si-Meng Liu、Ming-Jia Yu、Xin-Hong Zhu、Jian-Hua Liang

  DOI：10.1016/j.ejmech.2023.116113

  日期：2024.2

  Recently, some inhibitors of soluble epoxide hydrolase (sEH) showed limited potential in treating sepsis by increasing survival time, but they have unfortunately failed to improve survival rates. In this study, we initially identified a new hit , belonging to a natural skeleton known as stilbene and having an IC of 644 nM on inhibiting murine sEH. Natural scaffold-based sEH inhibitors are paid less

  最近，一些可溶性环氧化物水解酶（sEH）抑制剂通过延长生存时间来治疗脓毒症的潜力有限，但不幸的是它们未能提高生存率。在这项研究中，我们最初鉴定了一个新的靶点，属于一种名为二苯乙烯的天然骨架，抑制小鼠 sEH 的 IC 值为 644 nM。基于天然支架的 sEH 抑制剂受到的关注较少。构效关系 (SAR) 引导的结构优化和计算机辅助骨架生长的结合产生了高效的先导化合物 (IC50: 4.0 nM)。剂量反应研究表明（腹腔注射剂量为 0.5-5 mg/kg）可通过降低肝脏中炎症因子 TNF-α 和 IL-6 的水平显着提高存活率和存活时间。有趣的是，肝脏中的蓄积量远高于血浆中的蓄积量（AUC 比率：175）。此外，在抑制人 sEH 方面，其 IC50 值 (1.5 nM) 与 EC5026 (1.7 nM) 相同。总之，天然支架延伸的 sEH 抑制剂有潜力成为解决脓毒症治疗中未满足的医疗需求的
• Potent soluble epdxide hydrolase inhibitors
  申请人：Eicosis, LLC

  公开号：US10377744B2

  公开（公告）日：2019-08-13

  The invention discloses a new series of inhibitors of soluble epoxide hydrolase (sEH) with improved physical properties that enhance their druglikeness to treat sEH associated diseases such as chronic diabetic neuropathic pain.

  本发明公开了一系列新的可溶性环氧化物水解酶（sEH）抑制剂，这些抑制剂的物理性质得到了改善，从而提高了其药物亲和性，可用于治疗与 sEH 相关的疾病，如慢性糖尿病神经性疼痛。
• Methods of treating mental disorders
  申请人：The Regents of the University of California

  公开号：US11123311B2

  公开（公告）日：2021-09-21

  This invention provides methods for preventing, mitigating, ameliorating and/or controlling psychiatric disorders, including depression, major depression, bipolar disorder, schizophrenia and substance abuse (including addiction and dependence) by administration of an agent that increases epoxy-fatty acids (e.g., an inhibitor of soluble epoxide hydrolase), as sole active agent or in combination with another agent (e.g., an antidepressant, an antipsychotic, an anxiolytic). When co-administered in combination with another agent, one or both agent may be administered at a subtherapeutic dose.

  本发明提供了预防、减轻、改善和/或控制精神疾病的方法，这些精神疾病包括抑郁症、重度抑郁症、双相情感障碍、精神分裂症和药物滥用（包括成瘾和依赖），其方法是施用增加环氧脂肪酸的制剂（如可溶性环氧化物水解酶抑制剂），作为单独的活性制剂或与另一种制剂（如抗抑郁剂、抗精神病药、抗焦虑药）联合施用。当与另一种药物联合用药时，一种或两种药物可以亚治疗剂量给药。