米氮平酸 | 61338-13-4

• 物质功能分类: 医药中间体 - 原料药中间体
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪烷类
• 中文名称: 米氮平酸
• 中文别名: 2-(4-甲基-2-苯基-1-哌嗪)-3-吡啶甲酸；1-(3-羧基吡啶-2-基)-2-苯基-4-甲基哌嗪
• 英文名称: 2-(4-methyl-2-phenyl-1-piperazinyl)-3-pyridinecarboxylic acid
• 英文别名: 2-(4-Methyl-2-phenylpiperazin-1-yl)nicotinic acid；2-(4-methyl-2-phenylpiperazin-1-yl)pyridine-3-carboxylic acid
• CAS: 61338-13-4
• 化学式: C₁₇H₁₉N₃O₂
• 分子量: 297.357
• InChiKey: HCVDLMUVEGPGGH-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  160-161 °C
• 沸点：
  494.3±45.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.225
• 溶解度：
  可溶于DMSO（少许）、甲醇（少许）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -0.1
• 重原子数：
  22
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.29
• 拓扑面积：
  56.7
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  5

安全信息

• 海关编码：
  2933599090
• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  存放于室温、干燥处，密封保存。

制备方法与用途

合成方法 方法1：腈基中间体水解和还原制备米氮平酸

腈基中间体在碱性条件下进行水解反应，然后通过氢化铝锂还原制备出米氮平酸。

方法2：从2-卤代烟腈合成米氮平酸

以2-卤代烟腈为起始化合物，依次合成2-氯烟酰胺、2-(4-甲基-2苯基-1-哌嗪基)烟酰胺和2-(4-甲基-2苯基-1-哌嗪基)烟酸（即米氮平酸）。

1. 步骤1： 将化合物A（2-卤代烟腈），加入到酸或碱中，完全溶解后升温至90℃，搅拌0.5～24小时。反应结束后将反应液倒入氨水与冰的混合液中，搅拌并过滤收集滤饼，得到白色固体粗产品。随后将此固体与乙酸乙酯混合打浆，并搅拌1-4小时。过滤收集滤饼并干燥后，即得中间体B。

2. 步骤2： 将中间体B、中间体C以及碱溶解于有机溶剂中，加热升温至100～140℃，搅拌反应10-30小时。将反应液小心加入冰水中，搅拌15-60分钟后过滤分离，得到白色固体。此固体进一步在50℃下鼓风干燥，即得中间体D。

3. 步骤3： 将中间体D和碱溶于乙醇与水的混合溶液中，加热升温至100～140℃并搅拌回流20-30小时。加入水后减压除去溶剂，并滴加盐酸使pH值为7-8。用二氯甲烷萃取1-3次，有机相使用无水硫酸钠干燥处理，最终得到白色固体化合物中间体E。

通过上述步骤可以顺利合成所需的米氮平酸。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  米氮平酸 在 氯化亚砜 、 aluminum (III) chloride 、 sodium hydroxide 、 水 作用下， 以 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 9.25h， 以96%的产率得到(14bS)-1,3,4,14b-tetrahydro-2-methyl-pyrazino[2,1-a]pyrido[2,3-c][2]benzazepin-10(2H)-one
  参考文献：
  名称：

  METHOD FOR THE PREPARATION OF AN ENANTIOMER OF A TETRACYCLIC BENZAZEPINE

  摘要：

  本发明涉及一种制备米氮平和具有R或S形式的显着对映体过量的四环类似化合物的方法。该发明进一步涉及一种新颖的中间体及其用于制备米氮平具有R或S形式显着对映体过量的用途。该方法包括以下步骤：a：提供符合式I的羧酸化合物，其具有显着的R或S形式对映体过量，b：将化合物I的羧基转化为酮基，生成符合式II的酮化合物，c：可选择地使用温和还原剂还原酮化合物II，形成符合式III的中间羟基化合物，d：通过使用强还原剂还原酮化合物II或羟基化合物III来形成符合式IV的米氮平。

  公开号：

  US20080255348A1
• 作为产物：
  描述：

  2-氯烟酰胺 在 potassium fluoride 、 potassium hydroxide 作用下， 以 乙醇 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 42.0h， 生成 米氮平酸
  参考文献：
  名称：

  一种米氮平的合成方法

  摘要：

  本发明公开了一种米氮平的合成方法，该方法以2‑卤代烟腈为起始化合物，通过依次合成2‑氯烟酰胺、2‑(4‑甲基‑2苯基‑1‑哌嗪基)烟酰胺、2‑(4‑甲基‑2苯基‑1‑哌嗪基)烟酸以及1‑(3‑羟甲基吡啶基‑2‑)‑4‑甲基‑2‑苯基哌嗪等中间产物最终制备得到了米氮平。本发明针对目前米氮平的合成方法中的缺点，进行了工艺改进，并设计了新的合成路线，为米氮平的合成提供了一种更加经济，易于实际操作的制备方法，适用于大规模的工业生产。

  公开号：

  CN105367571B

文献信息

• Tetracyclic compounds
  申请人：Akzona Incorporated

  公开号：US04062848A1

  公开（公告）日：1977-12-13

  The invention relates to compounds of the general formula I: ##STR1## or a salt thereof, in which A represents a pyridine ring or a halogen substituted pyridine ring, R.sub.1 represents hydrogen, alkyl (1-6 C), alkoxy (1-6 C), alkylthio (1-6 C), halogen, OH, SH or CF.sub.3 R.sub.2 represents hydrogen or a lower alkyl or aralkyl group and n and m may each be 1, 2 or 3 with the proviso that the sum of m and n must be 2, 3 or 4, having CNS activity, a pronounced antihistamine activity and little or no antiserotonin activity.

  该发明涉及一般式I的化合物：##STR1##或其盐，其中A代表吡啶环或卤代吡啶环，R.sub.1代表氢、烷基（1-6 C）、烷氧基（1-6 C）、烷硫基（1-6 C）、卤素、羟基、硫氢基或三氟甲基，R.sub.2代表氢或较低的烷基或芳基基团，n和m可以分别为1、2或3，但m和n的总和必须为2、3或4，具有中枢神经系统活性、显著的抗组胺活性和很少或没有抗5-羟色胺活性。
• Synthesis of piperazine ring
  申请人：Teva Pharmaceuticals Industries, Ltd.

  公开号：US06339156B1

  公开（公告）日：2002-01-15

  A novel process for preparing a compound of the formula I: wherein R1 denotes substituted or unsubstituted alkyl, alkoxy, aryl, aryloxy or arylalkoxy; R2 denotes substituted or unsubstituted alkyl, alkoxy, aryl, aryloxy, arylalkoxy, tosyl, formyl, acetyl or amine; and R3 denotes substituted or unsubstituted alkyl, alkoxy, aryl, aryloxy or arylalkoxy is disclosed. These compounds are useful in the synthesis of the antidepressant mirtazapine and other tetracyclic compounds.

  本发明公开了一种制备式I化合物的新工艺：其中，R1表示取代或未取代的烷基、烷氧基、芳基、芳氧基或芳基烷氧基；R2表示取代或未取代的烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷氧基、对甲苯磺酰基、甲酰基或胺基；R3表示取代或未取代的烷基、烷氧基、芳基、芳氧基或芳基烷氧基。这些化合物在合成抗抑郁药米氮平和其他四环类化合物中很有用。
• Novel method for the preparation of piperazine and its derivatives
  申请人：——

  公开号：US20020095038A1

  公开（公告）日：2002-07-18

  A novel method for the synthesis of piperazine and its derivatives of formula 1, 1 wherein R is selected from hydrogen, or a lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or a phenylalkyl group the alkyl of which has 1 to 4 carbon atoms; R 1 is selected from hydrogen, a methyl group, a phenyl group optionally substituted with an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or a phenylalkyl group the alkyl of which has 1 to 4 carbon atoms; and R 2 is selected from hydrogen, or a methyl group, or a fluoromethyl group; 2 comprising the steps: a. reacting an ester of formula 11 with substituted or unsubstituted ethylenediamine of formula 7 to give 3,4-dehydropiperazine-2-one and its derivatives of formula 12, wherein R, R 1 , R 2 are as defined above and R 6 is a C 1 to C 4 linear or branched alkyl group; and b. reacting the 3,4-dehydro-piperazine-2-one and its derivatives of formula 12 with a reducing agent to yield the piperazine and its derivatives of formula 1.

  一种合成1,1-哌嗪及其衍生物的新方法，其中R选择氢，或者具有1至6个碳原子的低级烷基基团或苯基烷基基团，其烷基具有1至4个碳原子; R1选择氢、甲基、苯基（可选地带有1至6个碳原子的烷基基团）或苯基烷基基团，其烷基具有1至4个碳原子; R2选择氢、甲基或氟甲基; 2包括以下步骤：a. 反应式11的酯与式7的取代或未取代的乙二胺反应，得到式12的3,4-去氢哌嗪-2-酮及其衍生物，其中R，R1，R2如上所定义，R6为C1至C4线性或支链烷基基团; b. 反应式12的3,4-去氢哌嗪-2-酮及其衍生物与还原剂反应，得到式1的哌嗪及其衍生物。
• IMPROVED SYNTHESIS OF MIRTAZAPINE
  作者：D. V. N. Srinivasa Rao、R. Dandala、V. K. Handa、M. Sivakumaran、A. V. Raghava Reddy、A. Naidu

  DOI：10.1080/00304940709458595

  日期：2007.8

  of compounds with anti-depressant therapeutic effects. Mirtazapine is a racemate consisting of two pharmacologically active enantiomers, both of which contribute to the therapeutic effect.'J Three methods have been reported in the patent literature to prepare mir taz~p ine .~ -~ The most studied synthesis of mirtazapine3 (Scheme I ) has some disadvantages in each stage, such as the need for column chromatography

  米氮平 (6) 具有四环化学结构，属于具有抗抑郁治疗作用的哌嗪类化合物。米氮平是由两种具有药理活性的对映体组成的外消旋体，这两种对映体都有助于治疗效果。 'J 专利文献中报道了三种方法制备 mir taz~pine。~ -~ 研究最多的米氮平合成（Scheme I)各阶段存在一些缺点，如氰基化合物(3)的分离需要柱层析，使用大量氢氧化钾(-25摩尔当量)，反应时间长
• １−（３−ヒドロキシメチルピリジル−２−）−２−フェニル−４−メチルピペラジンの製造方法
  申请人：株式会社トクヤマ

  公开号：JP2017154976A

  公开（公告）日：2017-09-07

  【課題】ピリジンメタノール化合物の製造方法。【解決手段】式（３）で表わされるピリジンカルボン酸化合物を、アルミニウム系金属還元剤を用いて還元し、還元後の反応溶液を、アルミニウムと錯体を形成する化合物を含有する水溶液に加える、式（１）で表わされるピリジンメタノール化合物の製造方法。【選択図】なし

  【问题】吡啶甲醇化合物的制备方法。 【解决方法】使用铝系金属还原剂还原式（3）中表示的吡啶羧酸化合物，然后将还原后的反应溶液加入含有形成铝配合物的化合物的水溶液中，以制备式（1）中表示的吡啶甲醇化合物。 【选择图】无