1:1 caffeine/maleic acid cocrystal | 848725-89-3

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 咪唑并嘧啶类
• 英文名称: 1:1 caffeine/maleic acid cocrystal
• 英文别名: (Z)-but-2-enedioic acid;1,3,7-trimethylpurine-2,6-dione
• CAS: 848725-89-3
• 化学式: C₄H₄O₄*C₈H₁₀N₄O₂
• 分子量: 310.266
• InChiKey: DCZLYBCNGASHTQ-BTJKTKAUSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -1.32
• 重原子数：
  22
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.25
• 拓扑面积：
  133
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  7

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  富马酸 、 戊二酸 、 caffeine-glutaric acid 、 1:1 caffeine/maleic acid cocrystal 、 1:1 caffeine/maleic acid cocrystal 生成 顺丁烯二酸
  参考文献：
  名称：

  通过 1H MAS 固态 NMR 原位监测竞争性共聚体交换反应

  摘要：

  在竞争性共形成物交换反应中，药物共晶中的共形成物与另一种共形成物交换，该反应有望形成更稳定的共晶，这是药物研究中最近感兴趣的主题。共形成体之间将存在竞争，通过氢键的形成形成最稳定的产物。这将导致药品在加工或储存过程中不稳定。因此，通过采用1 H 核磁共振 (NMR) 等技术监测反应的每一步，对这种转化的机理有一个重要的理解是非常重要的。在这项研究中，通过1 H 魔角旋转 (MAS) 固态 NMR (SSNMR) 在 60 kHz 的旋转频率下对共聚体交换反应进行了原位监测。监测咖啡因马来酸共晶体在添加戊二酸时的变化以及咖啡因戊二酸共晶体在添加马来酸时的变化。在所有反应中，观察到形成了咖啡因戊二酸晶型I。当戊二酸添加到2:1咖啡因马来酸中时，在实验开始时观察到亚稳态1:1咖啡因戊二酸I型的形成，表明离心压力足以形成。具有 1:1 和 2:1 反应物化学计量的类似反应途径的反应最终产物的差异表明，仅在

  DOI：

  10.1021/acs.molpharmaceut.3c01118
• 作为产物：
  描述：

  顺丁烯二酸 、 caffeine-glutaric acid 生成 1:1 caffeine/maleic acid cocrystal
  参考文献：
  名称：

  通过 1H MAS 固态 NMR 原位监测竞争性共聚体交换反应

  摘要：

  在竞争性共形成物交换反应中，药物共晶中的共形成物与另一种共形成物交换，该反应有望形成更稳定的共晶，这是药物研究中最近感兴趣的主题。共形成体之间将存在竞争，通过氢键的形成形成最稳定的产物。这将导致药品在加工或储存过程中不稳定。因此，通过采用1 H 核磁共振 (NMR) 等技术监测反应的每一步，对这种转化的机理有一个重要的理解是非常重要的。在这项研究中，通过1 H 魔角旋转 (MAS) 固态 NMR (SSNMR) 在 60 kHz 的旋转频率下对共聚体交换反应进行了原位监测。监测咖啡因马来酸共晶体在添加戊二酸时的变化以及咖啡因戊二酸共晶体在添加马来酸时的变化。在所有反应中，观察到形成了咖啡因戊二酸晶型I。当戊二酸添加到2:1咖啡因马来酸中时，在实验开始时观察到亚稳态1:1咖啡因戊二酸I型的形成，表明离心压力足以形成。具有 1:1 和 2:1 反应物化学计量的类似反应途径的反应最终产物的差异表明，仅在

  DOI：

  10.1021/acs.molpharmaceut.3c01118

文献信息

• Stability Order of Caffeine Co-crystals Determined by Co-crystal Former Exchange Reaction and Its Application for the Validation of in Silico Models
  作者：Makoto Mukaida、Kiyohiko Sugano、Katsuhide Terada

  DOI：10.1248/cpb.c14-00480

  日期：——

  The purpose of the present study was to determine the thermodynamic stability orders of co-crystals by co-crystal former (CCF) exchange reactions. Caffeine (CA) was employed as a model drug. The CCF exchange reaction was performed by liquid-assisted grinding using ethanol. When oxalic acid (OX) was added to CA–citric acid co-crystal (CA–CI), CA–CI converted to CA–OX, suggesting that CA–OX is more stable than CA–CI. The stability orders of other co-crystals were determined in the same manner. The stability order of CA co-crystals was determined as CA–OX≈CA–p-hydroxybenzoic acid (HY)>CA–CI>CA–malonic acid>CA–maleic acid. The stability order correlated with the difference in hydrogen bond energy estimated in silico, except for CA–HY. The π–π stacking in CA–HY was suggested as a reason for this discrepancy. The CCF exchange reaction was demonstrated as a useful method to determine the stability order of co-crystals, which can be used for the validation of in silico parameters to predict co-crystal formation.

  本研究的目的是通过共晶体前体（CCF）交换反应确定共晶体的热力学稳定顺序。咖啡因（CA）被用作模型药物。CCF 交换反应采用乙醇进行液体辅助研磨。在 CA-柠檬酸共晶体（CA-CI）中加入草酸（OX）后，CA-CI 转化为 CA-OX，表明 CA-OX 比 CA-CI 更稳定。其他共晶体的稳定性顺序也是按照同样的方法确定的。CA 共晶体的稳定性顺序为：CA-OX≈CA-对羟基苯甲酸（HY）>CA-CI>CA-丙二酸>CA-马来酸。除 CA-HY 外，稳定性顺序与硅学估算的氢键能差异相关。CA-HY 中的π-π堆积被认为是造成这种差异的原因。CCF 交换反应被证明是确定共晶体稳定性顺序的有效方法，可用于验证预测共晶体形成的硅学参数。
• Microwave assisted synthesis of caffeine/maleic acid co-crystals: the role of the dielectric and physicochemical properties of the solvent
  作者：Sudhir Pagire、Sachin Korde、Rohan Ambardekar、Shivprasad Deshmukh、Radha Charan Dash、Ravindra Dhumal、Anant Paradkar

  DOI：10.1039/c3ce40292d

  日期：——

  In the present work microwave radiation has been used to prepare the 1 : 1 and 2 : 1 co-crystals of caffeine and maleic acid. We obtained 1 : 1 co-crystals in the presence of water and methanol and we also see Form II of the 1 : 1 co-crystal in methanol. Co-crystallisation under microwave irradiation is shown to be controlled by the saturation of solvent at the reacting interface between the co-crystal components as well as the solvent dielectric properties.

  在本研究中，微波辐射被用于制备 1 ：1 和 2 ：1 和 2 : 1 的咖啡因和马来酸共晶体。我们获得了 1 ：1 的共晶体，在甲醇中我们还看到了 1 : 1 共晶体的形式 II：1 共晶体的形式 II。研究表明，微波辐照下的共晶体化受共晶体成分之间反应界面的溶剂饱和度以及溶剂介电性能的控制。
• 1H and 13C chemical shift–structure effects in anhydrous β-caffeine and four caffeine–diacid cocrystals probed by solid-state NMR experiments and DFT calculations
  作者：Debashis Majhi、Baltzar Stevensson、Tra Mi Nguyen、Mattias Edén

  DOI：10.1039/d3cp06197c

  日期：——

  By using density functional theory (DFT) calculations, we refined the H atom positions in the structures of β-caffeine (C), α-oxalic acid (OA; (COOH)2), α-(COOH)2·2H2O, β-malonic acid (MA), β-glutaric acid (GA), and I-maleic acid (ME), along with their corresponding cocrystals of 2 : 1 (2C–OA, 2C–MA) or 1 : 1 (C–GA, C–ME) stoichiometry. The corresponding 13C/1H chemical shifts obtained by gauge including

  通过密度泛函理论(DFT)计算，我们精炼了β-咖啡因(C)、α-草酸(OA;(COOH) 2 )、α-(COOH) 2 ·2H 2 O结构中H原子的位置、β-丙二酸 (MA)、β-戊二酸 (GA) 和 I-马来酸 (ME)，以及它们相应的 2 : 1 (2C–OA, 2C–MA) 或 1 : 1 (C –GA、C–ME) 化学计量。通过包括投影仪增强波 (GIPAW) 计算在内的仪器获得的相应13 C/ 1 H 化学位移总体上与魔角旋转 (MAS) 核磁共振 (NMR) 光谱实验的结果非常吻合。检查了前体和共晶的化学位移/结构趋势，其中所有 COO 1 H位点与 H⋯O 和/或 H⋯N H 键距离都存在良好的线性相关性，而对于脂肪族/咖啡因茎1 H 位点，也没有任何13 C 化学位移对分子间氢键或四键键距离的影响，但 2C-OA、2C-MA 和 C-GA 共晶的13 C OOH 位点除外，与咖啡因形成强COO