3-piperidino-propane-1-hydroxy-1,1-bisphosphonic acid | 86235-67-8

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 有机膦酸及其衍生物
• 英文名称: 3-piperidino-propane-1-hydroxy-1,1-bisphosphonic acid
• 英文别名: 1-hydroxy-3-piperidinopropylidenediphosphonic acid；1-hydroxy-1-phosphono-3-(1-piperidino)propylidene-1-phosphonate；1-hydroxy-3-(1-piperidino)propane-1,1-diphosphonic acid；3-[piperidin-1-yl]-1-hydroxypropylidene-1,1-bisphosphonic acid；1-hydroxy-3-piperidin-1-yl-propane-1,1-diphosphonic acid；1-Hydroxy-1-phosphono-3-(1-piperidino)propylidene-1-phosphonate；hydroxy-[(1R)-1-hydroxy-1-phosphono-3-piperidin-1-ium-1-ylpropyl]phosphinate
• CAS: 86235-67-8
• 化学式: C₈H₁₉NO₇P₂
• 分子量: 303.189
• InChiKey: MYLIHVDCDNRFNF-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -5.1
• 重原子数：
  18
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  1.0
• 拓扑面积：
  139
• 氢给体数：
  5
• 氢受体数：
  8

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  3-piperidino-propane-1-hydroxy-1,1-bisphosphonic acid 、 六甲基二硅氮烷 生成 E-1,3-di-1-trimethylsilyloxy-prop-1-ene
  参考文献：
  名称：

  JAEGGI, KNUT ALFRED;WINKLER, TAMMO, PHOSPH., SULFUR AND SILICON AND RELAT. ELEM., 54,(1990) N-4, C. 197-202

  摘要：

  DOI：
• 作为产物：
  描述：

  1-哌啶丙酸 在 磷酸 、 三氯化磷 作用下， 以 氯苯 为溶剂， 反应 3.0h， 以82%的产率得到3-piperidino-propane-1-hydroxy-1,1-bisphosphonic acid
  参考文献：
  名称：

  Highly Potent Geminal Bisphosphonates. From Pamidronate Disodium (Aredia) to Zoledronic Acid (Zometa)

  摘要：

  Bisphosphonates (BP) are pyrophosphate analogues in which the oxygen in P-O-P has been replaced by a carbon, resulting in a metabolically stable P-C-P structure. Pamidronate (1b, Novartis), a second-generation BP, was the starting point for extensive SAR studies. Small changes of the structure of pamidronate lead to marked improvements of the inhibition of osteoclastic resorption potency. Alendronate (1c, MSD), with an extra methylene group in the N-alkyl chain, and olpadronate (1h, Gador), the N,N-dimethyl analogue, are about 10 times more potent than pamidronate. Extending one of the N-methyl groups of olpadronate to a pentyl substituent leads to ibandronate (1k, Roche, Boehringer-Mannheim), which is the most potent close analogue of pamidronate. Even slightly better antiresorptive potency is achieved with derivatives having a phenyl group linked via a short aliphatic tether of three to four atoms to nitrogen, the second substituent being preferentially a methyl group (e.g., 4g, 4j, 5d, or 5r). The most potent BPs are found in the series containing a heteroaromatic moiety (with at least one nitrogen atom), which is linked via a single methylene group to the geminal bisphosphonate unit. Zoledronic acid (6i), the most potent derivative, has an ED50 of 0.07 mg/kg in the TPTX in vivo assay after sc administration. It not only shows by far the highest therapeutic ratio when comparing resorption inhibition with undesired inhibition of bone mineralization but also exhibits superior renal tolerability. Zoledronic acid (6i) has thus been selected for clinical development under the registered trade name Zometa. The results of the clinical trials indicate that low doses are both efficacious and safe for the treatment of tumor-induced hypercalcemia, Paget's disease of bone, osteolytic metastases, and postmenopausal osteoporosis.

  DOI：

  10.1021/jm020819i

文献信息

• Peroral zu verabreichende pharmazeutische Zusammensetzungen, die Methandiphosphonsäure-Derivate und 18-Krone-6 Ether enthalten
  申请人：CIBA-GEIGY AG

  公开号：EP0550385A1

  公开（公告）日：1993-07-07

  Die Erfindung betrifft peroral zu verabreichende pharmazeutische Zusammensetzungen enthaltend (a) pharmazeutisch verwendbare Methandiphosphonsäure-Derivate, z.B. solche von der Formel I, worin R₁ und R₂ wie in der Beschreibung angegeben definiert sind, oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon, (b) makrozyklische Polyether der Formel II worin X&sub1;-X&sub4; unabhänig voneinander Carboxy, Carbamoyl oder N-mono- oder N,N-di-substituiertes Carbamoyl bedeuten, und (c) gegebenenfalls pharmazeutisch annehmbare Hilfsstoffe. Sie werden in an sich bekannter Weise hergestellt.

  这项发明涉及口服给药的药物组合物，包含（a）可用于制药的甲烷二膦酸衍生物，例如，公式I中R₁和R₂如所述定义的衍生物，或其药学上可接受的盐，（b）公式II中的大环聚醚，其中X&sub1;-X&sub4;分别表示羧基，氨基甲酰或N-单取代或N，N-二取代的氨基甲酰，以及（c）可选的药学上可接受的辅料。它们是以已知的方式制备的。
• Skin penetration system for salts of amine-functional drugs
  申请人：THE PROCTER & GAMBLE COMPANY

  公开号：EP0351897A2

  公开（公告）日：1990-01-24

  The invention involves pharmaceutical compositions for topical application comprising: (a) a pharmaceutically-acceptable salt of addition of an amine-functional drug (other than opioid analgesic drugs); (b) a C₇ to C₂₂ straight-chain or branched-chain, saturated or unsaturated, fatty acid having a melting point of less than about 50°C; and (c) a C₃-C₄ alkane diol.

  本发明涉及用于局部应用的药物组合物，包括 (a) 一种胺功能药物（阿片类镇痛药除外）的药学上可接受的加成盐； (b) C₇ 至 C₂₂ 直链或支链、饱和或不饱和脂肪酸，熔点低于约 50°C；以及 (c) C₃-C₄ 烷二醇。
• Topisch applizierbare pharmazeutische Zubereitungen
  申请人：CIBA-GEIGY AG

  公开号：EP0407344A2

  公开（公告）日：1991-01-09

  Die Erfindung betrifft topisch applizierbare pharmazeutische Präparate enthantend pharmazeutisch verwendbare Methandiphosphonsäure-Derivate der Formel und ihre Salze in Betracht worin R₁ und R₂ jeweils Halogen bedeuten, oder worin R₁ Wasserstoff ist und R₂ Ar-S- oder Het₁-NH- bedeutet und Ar gegebenenfalls substituiertes Phenyl bedeutet und Het₁ gegebenenfalls substituiertes, monocyclisches, 5- oder 6-gliedriges Monoaza-, Diaza-oder Thiazaaryl bedeutet, welches über ein Ringkohlenstoffatom gebunden ist, oder worin R₁ Wasserstoff oder Hydroxy bedeutet und R₂ für -A-R₃ steht, worin A Alkylen bedeutet, und einerseits R₃ für Het₂ steht, das über ein Ringkohlenstoff- oder Ringstickstoffatom gebundenes Het₁ bedeutet, oder andererseits R₃ Wasserstoff oder gegebenenfalls durch Alkyl, Cycloalkyl, Ar-Alkyl, Ar-O-Alkyl, Ar-S-Alkyl oder Het₁-Alkyl unabhängig voneinander mono-oder disubstituiertes oder durch gegebenenfalls Ar enthaltendes Alkylen disubstituiertes Amino bedeutet, wobei zwei Alkylenkohlenstoffatome zusätzlich über Alkylen miteinander verknüpft sein können und Ar bzw. Het₁ jeweils die vorstehend angegebenen Bedeutungen hat, mit der Massgabe, dass, wenn R₂ für -A-R₃ steht, A Ethylen bedeutet und R₃ gegebenenfalls durch C₁-C₃-Alkyl substituiertes Amino bedeutet, R₁ von Hydroxy verschieden ist.

  本发明涉及局部应用的药物制剂，其中含有可药用的分子式为 R₁ 和 R₂ 均为卤素的甲烷二膦酸衍生物及其盐类。 及其盐 其中 R₁ 和 R₂ 均为卤素，或 R₁ 为氢，R₂ 为 Ar-S- 或 Het₁-NH- 且 Ar 为任选取代的苯基，Het₁ 为任选取代的苯基、R₁ 是氢或羟基，R₂ 是 -A-R₃，其中 A 是亚烷基、一方面，R₃ 是 Het₂，即通过环碳或环氮原子键合的 Het₁，另一方面，R₃ 是氢或任选被烷基、环烷基、Ar-烷基、Ar-O-烷基取代的 Het₂、Ar-S-烷基或 Het₁-烷基，它们彼此独立地由可选含有 Ar 的亚烷基单取代或二取代或氨基二取代，其中两个亚烷基碳原子还可通过亚烷基和 Ar 或 Het₁ 烷基彼此连接。Het₁ 各具有上述含义，但当 R₂ 是-A-R₃、A 是乙烯且 R₃ 是任选被 C₁-C₃ 烷基取代的氨基时，R₁ 不同于羟基。
• Use of methanebisphosphonic acid derivatives for the manufacture of a medicament for fracture healing
  申请人：CIBA-GEIGY AG

  公开号：EP0600834A1

  公开（公告）日：1994-06-08

  The invention relates to the use of certain methanebisphosphonic acid derivatives (for the manufacture of a pharmaceutical composition) for the treatment of fractures. These compounds have surprisingly been found to promote a more rapid and stronger fracture healing in mammals including man.

  本发明涉及使用某些甲烷二膦酸衍生物（用于制造药物组合物）治疗骨折。令人惊奇的是，这些化合物能促进包括人类在内的哺乳动物更快、更牢固地愈合骨折。
• Igamete recruitment and developmental competence in mammals by inhibiting the de-nova sterol biosynthesis and/or promoting sterol efflux
  申请人：Baltsen Mogens

  公开号：US20050132430A1

  公开（公告）日：2005-06-16

  The present invention relates to methods for increasing the developmental competence of at least one mammalian germ cell, gamete, zygote, early embryo, implanted blastocyst and/or embryo by administering a compound which is capable of inhibiting the de novo biosynthesis of sterols and thereby establishing cellular conditions that improve their development and survival. The invention also relates to methods for increasing the sterol efflux prior to fertilisation from at least one mammalian ovary, oocyte, female gamete, or ovary derived cell surrounding an oocyte by administering a compound which is capable of promoting the sterol efflux and thereby reducing the phospholipid/sterol ratio of said cells.

  本发明涉及通过施用一种化合物来提高至少一种哺乳动物生殖细胞、配子、合子、早期胚胎、植入囊胚和/或胚胎的发育能力的方法，该化合物能够抑制固醇的从头生物合成，从而建立改善其发育和存活的细胞条件。本发明还涉及至少一种哺乳动物卵巢、卵母细胞、雌配子或卵母细胞周围的卵巢衍生细胞在受精前增加固醇外流的方法，方法是施用一种能促进固醇外流的化合物，从而降低所述细胞的磷脂/固醇比。