27,28-dihydrodiolallitinib | 1469980-18-4

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二氮杂萘
• 英文名称: 27,28-dihydrodiolallitinib
• 英文别名: Allitinib metabolite M10；N-[4-[3-chloro-4-[(3-fluorophenyl)methoxy]anilino]quinazolin-6-yl]-2,3-dihydroxypropanamide
• CAS: 1469980-18-4
• 化学式: C₂₄H₂₀ClFN₄O₄
• 分子量: 482.899
• InChiKey: NWFMVILQVXZATJ-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  752.1±60.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.500±0.06 g/cm3(Temp: 20 °C; Press: 760 Torr)(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.04
• 重原子数：
  34.0
• 可旋转键数：
  8.0
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.12
• 拓扑面积：
  116.6
• 氢给体数：
  4.0
• 氢受体数：
  7.0

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  allitinib tosylate 在 甲酸 、 乙二胺四乙酸 、 双氧水 、 magnesium chloride 作用下， 以 aq. phosphate buffer 、 二甲基亚砜 为溶剂， 反应 4.0h， 生成 27,28-dihydrodiolallitinib
  参考文献：
  名称：

  Metabolism and Pharmacokinetics of Allitinib in Cancer Patients: The Roles of Cytochrome P450s and Epoxide Hydrolase in its Biotransformation

  摘要：

  艾立替尼 (Allitinib) 是一种新型不可逆选择性表皮生长因子受体 (EGFR) 1 和人表皮受体 2 (ErbB2) 抑制剂，目前在中国处于临床试验阶段，用于治疗实体瘤。它是拉帕替尼的结构类似物，但具有丙烯酰胺侧链。通过超高效液相色谱/四极杆飞行时间质谱法检测到 16 种艾立替尼的代谢物。药理活性 α , β -不饱和羰基是主要的代谢位点。代谢途径包括 O -去烷基化、酰胺水解、二氢二醇形成、羟基化和二期结合。酰胺水解代谢物 (M6) 和 27,28-二氢二醇艾立替尼 (M10) 是循环中主要的药理活性代谢物。M6 和 M10 的稳态暴露量分别是艾立替尼的 11% 和 70%。使用微粒体和重组代谢酶确定了艾立替尼的生物转化。体外表型研究表明，多种细胞色素 P450 (P450) 同工酶，主要是 CYP3A4/5 和 CYP1A2，参与了艾立替尼的代谢。在人体内检测到硫醇结合物 (M14 和 M16) 和二氢二醇代谢物 (M5 和 M10)，暗示活性中间体的形成。艾立替尼的谷胱甘肽结合物的形成不依赖于 NADPH 和 P450 同工酶，但受谷胱甘肽-S-转移酶催化。P450 酶和环氧化物水解酶参与了 M10 的形成。总的来说，我们的研究表明艾立替尼通过与拉帕替尼相似的 O -去烷基化途径代谢，但酰胺水解和二氢二醇的形成是主要的代谢途径。吸收的艾立替尼被多种酶广泛代谢。

  DOI：

  10.1124/dmd.113.056341