3α-benzhydryloxy-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylic acid methyl ester | 797763-49-6

• 分子结构分类: 有机化合物 - 生物碱及其衍生物 - 托烷生物碱
• 英文名称: 3α-benzhydryloxy-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylic acid methyl ester
• 英文别名: methyl (3-endo)-3-benzhydryl-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate
• CAS: 797763-49-6
• 化学式: C₂₂H₂₅NO₃
• 分子量: 351.445
• InChiKey: IOOHCIXRJDFNAM-PMOLBWCYSA-N

物化性质

• 沸点：
  466.5±45.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.19±0.1 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.55
• 重原子数：
  26.0
• 可旋转键数：
  4.0
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.41
• 拓扑面积：
  38.77
• 氢给体数：
  0.0
• 氢受体数：
  3.0

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  3α-benzhydryloxy-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylic acid methyl ester 在 lithium aluminium tetrahydride 作用下， 以 乙醚 为溶剂， 反应 2.0h， 以83%的产率得到benzatropine
  参考文献：
  名称：

  苄索平文库的组合合成及其作为单胺转运蛋白抑制剂的评估。

  摘要：

  提出了苄索平类似物的组合合成。3-苄氧基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯3的自由基叠氮基化为3-（1-叠氮基苄氧基）-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯丁酯4被用作合成中的关键步骤。通过向反应中添加10％DMF来优化此步骤。4与苯基溴化镁反应，然后进行Boc去除和N-甲基化，得到苄索平1。五组分Grignard试剂与4的反应用于创建25种N-去甲基苄索平类似物的二维文库。使该文库与五种烷基溴进一步反应，以创建一个包含125种化合物的三维文库。筛选结合和抑制人多巴胺（hDAT）摄取的文库，进行了血清素（hSERT）和去甲肾上腺素转运蛋白（hNET）的研究。没有发现合成的化合物比苄索平更强，也没有抑制单胺结合的选择性。

  DOI：

  10.1039/b405768f
• 作为产物：
  描述：

  3-tropanol 在 吡啶 、 2,6-二甲基吡啶 、 sodium azide 、 1-氯乙基氯甲酸酯 、 三氟甲磺酸三甲基硅酯 、 一氯化碘 、 sodium hydride 、 碳酸氢钠 作用下， 以 二氯甲烷 、 1,2-二氯乙烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 丙酮 、 甲苯 、 乙腈 为溶剂， 反应 99.0h， 生成 3α-benzhydryloxy-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylic acid methyl ester
  参考文献：
  名称：

  苄索平文库的组合合成及其作为单胺转运蛋白抑制剂的评估。

  摘要：

  提出了苄索平类似物的组合合成。3-苄氧基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯3的自由基叠氮基化为3-（1-叠氮基苄氧基）-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯丁酯4被用作合成中的关键步骤。通过向反应中添加10％DMF来优化此步骤。4与苯基溴化镁反应，然后进行Boc去除和N-甲基化，得到苄索平1。五组分Grignard试剂与4的反应用于创建25种N-去甲基苄索平类似物的二维文库。使该文库与五种烷基溴进一步反应，以创建一个包含125种化合物的三维文库。筛选结合和抑制人多巴胺（hDAT）摄取的文库，进行了血清素（hSERT）和去甲肾上腺素转运蛋白（hNET）的研究。没有发现合成的化合物比苄索平更强，也没有抑制单胺结合的选择性。

  DOI：

  10.1039/b405768f

文献信息

• Targeting the FKBP51/GR/Hsp90 Complex to Identify Functionally Relevant Treatments for Depression and PTSD
  作者：Jonathan J. Sabbagh、Ricardo A. Cordova、Dali Zheng、Marangelie Criado-Marrero、Andrea Lemus、Pengfei Li、Jeremy D. Baker、Bryce A. Nordhues、April L. Darling、Carlos Martinez-Licha、Daniel A. Rutz、Shreya Patel、Johannes Buchner、James W. Leahy、John Koren、Chad A. Dickey、Laura J. Blair

  DOI：10.1021/acschembio.8b00454

  日期：2018.8.17

  Genetic and epigenetic alterations in FK506-binding protein 5 (FKBPS) have been associated with increased risk for psychiatric disorders, including post-traumatic stress disorder (PTSD). Some of these common variants can increase the expression of FKBPS, the gene that encodes FKBP51. Excess FKBP51 promotes hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis dysregulation through altered glucocorticoid receptor (GR) signaling. Thus, we hypothesized that GR activity could be restored by perturbing FKBP51. Here, we screened 1280 pharmacologically active compounds and identified three compounds that rescued FKBP51-mediated suppression of GR activity without directly activating GR. One of the three compound, benztropine mesylate, disrupted the association of FKBP51 with the GR/Hsp90 complex in vitro. Moreover, we show that removal of FKBP51 from this complex by benztropine restored GR localization in ex vivo brain slices and primary neurons from mice. In conclusion, we have identified a novel disruptor of the FKBP51/GR/Hsp90 complex. Targeting this complex may be a viable approach to developing treatments for disorders related to aberrant FKBP51 expression.