(4E,6Z,8S,9S,10E,12S,13R,14S,16R)-19-((1-benzylpiperidin-4-yl)amino)-13-hydroxy-8,14-dimethoxy-4,10,12,16-tetramethyl-3,20,22-trioxo-2-azabicyclo[16.3.1]docosa-1(21),4,6,10,18-pentaen-9-yl carbamate | 1044759-00-3

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯丙烷和聚酮 - 大环内酰胺类
• 英文名称: (4E,6Z,8S,9S,10E,12S,13R,14S,16R)-19-((1-benzylpiperidin-4-yl)amino)-13-hydroxy-8,14-dimethoxy-4,10,12,16-tetramethyl-3,20,22-trioxo-2-azabicyclo[16.3.1]docosa-1(21),4,6,10,18-pentaen-9-yl carbamate
• 英文别名: 17-(4'-benzyl-4'-azacyclohexylamino)-17-demethoxygeldanamycin；[(4E,6Z,8S,9S,10E,12S,13R,14S,16R)-19-[(1-benzylpiperidin-4-yl)amino]-13-hydroxy-8,14-dimethoxy-4,10,12,16-tetramethyl-3,20,22-trioxo-2-azabicyclo[16.3.1]docosa-1(21),4,6,10,18-pentaen-9-yl] carbamate
• CAS: 1044759-00-3
• 化学式: C₄₀H₅₄N₄O₈
• 分子量: 718.891
• InChiKey: WBRMZSFRWYMDJR-FSGHDYEQSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.1
• 重原子数：
  52
• 可旋转键数：
  8
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.5
• 拓扑面积：
  170
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  10

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  4-氨基-1-苄基哌啶 、 格尔德霉素 在 三乙胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 为溶剂， 以52.1%的产率得到(4E,6Z,8S,9S,10E,12S,13R,14S,16R)-19-((1-benzylpiperidin-4-yl)amino)-13-hydroxy-8,14-dimethoxy-4,10,12,16-tetramethyl-3,20,22-trioxo-2-azabicyclo[16.3.1]docosa-1(21),4,6,10,18-pentaen-9-yl carbamate
  参考文献：
  名称：

  新的格尔德霉素胺类似物的合成，结构和抗癌活性，其中包含C（17）-或C（20）-柔性和刚性臂以及闭合或开放的ansa桥。

  摘要：

  胺的在C（17）或C（17）/ C的亲核攻击（20）格尔德霉素的（位置GDM）苯醌，经由初始1,4-迈克尔共轭加成机制，收率新类似物具有封闭或者打开的柄-bridges（1 - 31），分别。类似物的X射线结构22和24揭示了意想不到的排列柄-bridge在固体（构象异构体B）中，位于这些构象异构体A，在通行溶液（之间的反式β-内酰胺），和C，在关键结合Hsp90（顺式-内酰胺）。新型构象异构体B的结构可以更好地理解GDM类似物与目标Hsp90之间的分子识别机制。组合分析：抗癌测试结果（SKBR-3，SKOV-3，PC-3，U-87，A-549）和在正常细胞（HDF）中进行的测试，在Hsp90和c处的K D值和对接模式logP参数表明，具有H键受体作为羰基的C（17）刚性臂（哌啶基，环己基）和亲脂性clogP〜3有助于类似物的高效能，甚至在50到IC 50〜0.08μM与GDM相比，提高了选择性（SI

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2020.112624

文献信息

• Anticancer activity and toxicity of new quaternary ammonium geldanamycin derivative salts and their mixtures with potentiators
  作者：Natalia Skrzypczak、Krystian Pyta、Piotr Ruszkowski、Przemysław Mikołajczak、Małgorzata Kucińska、Marek Murias、Maria Gdaniec、Franz Bartl、Piotr Przybylski

  DOI：10.1080/14756366.2021.1960829

  日期：2021.1.1

  neutral/acidic/basic substituents (1–7) and by quinuclidine motif (8), transformed into ammonium salts (9–13) at C(17). These compounds have been characterised by spectroscopic and x-ray methods. Derivative 8 shows better potency than GDM in MCF-7, MDA-MB-231, A549 and HeLa (IC50s = 0.09–1.06 µM). Transformation of 8 into salts 9–13 reduces toxicity (by 11-fold) at attractive potency, e.g. MCF-7 cell line (IC50∼2 µM)

  摘要 格尔德霉素（GDM）已经由不同类型的中性/酸性/碱性取代基（修改17）和奎宁环基序（8），转化为铵盐（9 - 13在C（17））。这些化合物已通过光谱和 X 射线方法表征。衍生物8在 MCF-7、MDA-MB-231、A549 和 HeLa 中显示出比GDM更好的效力（IC 50 s = 0.09–1.06 µM）。将8转化为盐9 – 13以有吸引力的效力降低毒性（降低 11 倍），例如 MCF-7 细胞系 (IC 50∼2 µM)。我们的研究表明，在健康的 CCD39Lu 和 HDF 细胞中，与GDM相比，较高的水溶性有助于降低盐的毒性。使用13分的混合物与增效剂PEI和DOX增强从IC抗癌作用50〜2μM至IC 50〜0.5μM在SKBR-3，SKOV-3，和相对于PC-3肿瘤细胞，13。对接研究表明之间的复合物的奎宁环轴承8 - 13和Hsp90的由C（17）和-arms Hs