(R)-苯基(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-A]嘧啶-3-基)氨基甲酸酯 | 2135871-21-3

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡咯烷类
• 中文名称: (R)-苯基(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-A]嘧啶-3-基)氨基甲酸酯
• 英文名称: phenyl (5-((R)-2-(2,5-difluorophenyl)pyrrolidin-1-yl)-3,3a-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl)carbamate
• 英文别名: (R)-5-(2-(2,5-difluorophenyl)pyrrolidin-1-yl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carbamic acid phenyl ester；(R)-5-(2-(2,5-difluorophenyl)pyrrolidin-1-yl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-phenyl carbamate；phenyl (R)-(5-(2-(2,5-difluorophenyl)pyrrolidin-1-yl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl)carbamate；phenyl N-[5-[(2R)-2-(2,5-difluorophenyl)pyrrolidin-1-yl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl]carbamate
• CAS: 2135871-21-3
• 化学式: C₂₃H₁₉F₂N₅O₂
• 分子量: 435.433
• InChiKey: NIGFVSJQARITLT-HXUWFJFHSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.1
• 重原子数：
  32
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.17
• 拓扑面积：
  71.8
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  7

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (R)-苯基(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-A]嘧啶-3-基)氨基甲酸酯 、 (S)-3-羟基吡咯烷盐酸盐 在 potassium carbonate 作用下， 以 乙醇 为溶剂， 生成 拉罗替尼
  参考文献：
  名称：

  使用低数据集的监督机器学习算法：Larotrectinib 中关键尿素部分构建的流式化学优化

  摘要：

  不对称尿素是药物中普遍存在的部分，提供药效基团之间的联系。各种治疗剂中不对称尿素桥的组装可以通过几种方法来完成。传统方法涉及光气和分离异氰酸酯等危险化合物，存在安全隐患；光气的安全替代品，即 CDI，广泛用于构建对称和不对称尿素。虽然使用 CDI 小规模合成 NCE 是一种流行的策略，但将相同的化学转化为大规模生产含有不对称尿素的 API 通常会遇到某些挑战，例如对称尿素形成、溶解度和纯化问题。因此，在制造场景中通常采用涉及稳定的烷基/芳基氨基甲酸酯中介的替代方法。在此，我们描述了一种有效的监督机器学习方法，涉及最少的流化学参数数据集，以加速抗癌药物 Larotrectinib 的基于 CDI 的不对称尿素构建的过程优化。对一系列多输出回归和集成模型进行了评估，以确定可用于快速有效的反应优化的最佳模型。使用这种方法，我们能够获得可用于 Larotrectinib 放大的最佳实验条件，并具有良好的产品纯度和产量。

  DOI：

  10.1021/acs.oprd.3c00489
• 作为产物：
  描述：

  (R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷盐酸盐 在 盐酸 、 三乙胺 、 锌 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙醇 、 水 为溶剂， 反应 10.0h， 生成 (R)-苯基(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-A]嘧啶-3-基)氨基甲酸酯
  参考文献：
  名称：

  取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶化合物及其用途

  摘要：

  本发明公开了一种取代的吡唑并[1,5‑a]嘧啶化合物及其用途。本发明所公开的式I化合物具有吡唑并[1,5‑a]嘧啶系列结构，对于原肌球蛋白受体(Trk)激酶具有良好的抑制效果，对体外肿瘤细胞增殖也具有良好的抑制作用。

  公开号：

  CN113563343B

文献信息

• METHODS OF TREATING PEDIATRIC CANCERS
  申请人：Loxo Oncology, Inc.

  公开号：US20170281632A1

  公开（公告）日：2017-10-05

  A method of treating a pediatric cancer in a subject in need thereof. The method includes administering to the subject a therapeutically effective amount of (S)—N-(5-((R)-2-(2,5-difluorophenyl)pyrrolidin-1-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl)-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxamide, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a combination thereof.

  治疗儿童癌症的方法，包括向需要的对象施用（S）-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基吡咯烷-1-羧酰胺的治疗有效剂量，或其药用盐，或二者的组合。
• [EN] PREPARATION OF (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-DIFLUOROPHENYL)PYRROLIDIN-1-YL)PYRAZOLO[1,5-A]PYRIMIDIN-3-Y L)-3-HYDROXYPYRROLIDINE-1-CARBOXAMIDE<br/>[FR] PRÉPARATION DE (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-DIFLUOROPHÉNYL)PYRROLIDIN-1-YL)PYRAZOLO[1,5-A]PYRIMIDIN-3-YL)-3-HYDROXYPYRROLIDINE-1-CARBOXAMIDE
  申请人：REYNOLDS MARK

  公开号：WO2017201241A1

  公开（公告）日：2017-11-23

  Process for preparing (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorophenyl)pyrrolidin-l- yl)pyrazolo[l,5-a] pyrimidin-3-yl)-3-hydroxypyrrolidine-l-carboxamide (formula I) or a salt thereof by reacting phenyl(5-((R)-2-(2,5- difluorophenyl)pyrrolidin-l-yl)-3,3a-dihydropyrazolo[l,5-a]pyrimidin-3- yl)carbamate or a similar derivative (formula 13) with (S)-pyrrolidin-3- ol (formula 14). Process for preparing phenyl(5-((R)-2-(2,5-difluorophenyl)pyrrolidin-l- yl)-3,3a-dihydropyrazolo[l,5-a]pyrimidin-3-yl)carbamate (formula 13) or a similar derivative by reduction of (R)-5-(2-(2,5-difluorophenyl) pyrrolidin-l-yl)-3-nitropyrazolo[l,5-a]pyrimidine (formula 11) to (R) -5-(2-(2,5-difluorophenyl)pyrrolidin-l-yl)pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-3- amine (formula 12). Process for preparing (R)-2-(2,5-difluorophenyl)pyrrolidine(R) -2-hydroxysuccinate (formula 10) by treating (R)-N-((R)-l-(2,5- difluorophenyl)-3-(l,3-dioxan-2-yl)propyl)-2-methylpropane-2- sulfinamide (formula 19) with an acid and a reducing agent. (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorophenyl)-pyrrolidin-l-yl)-pyrazolo[l,5- a]pyrimidin-3-yl)-3-hydroxypyrrolidine-l-carboxamide, is a tyrosin kinase (TRK) inhibitor for trearing e.g. cancer.

  通过将苯基(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基吡咯烷-1-羧酰胺（式I）或其盐与(S)-吡咯烷-3-醇（式14）反应，制备(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基吡咯烷-1-羧酰胺的方法。通过将(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-3-硝基吡唑并[1,5-a]嘧啶（式11）还原为(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-胺（式12），制备苯基(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-3,3a-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)羰酸酯（式13）或类似衍生物的方法。通过将（R）-N-((R)-1-(2,5-二氟苯基)-3-(1,3-二氧六环-2-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-磺酰胺（式19）与酸和还原剂处理，制备（R）-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷(R)-2-羟基琥珀酸酯（式10）的方法。其中，(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基吡咯烷-1-羧酰胺是一种酪氨酸激酶（TRK）抑制剂，用于治疗癌症等疾病。
• 一种替尼中间体以及替尼的合成方法
  申请人：浙江师范大学

  公开号：CN109354578A

  公开（公告）日：2019-02-19

  本发明中公开了一种替尼以及替尼中间体的合成方法，以N‑Boc吡咯烷酮和2,5‑二氟苯基溴化镁为原料，制备得到中间体A‑1，中间体A‑1经过手性催化加氢、环合或者先环合后手性催化加氢得到手性吡咯烷中间体A‑4，将中间体A‑4和中间体B‑3缩合得到中间体AB‑1，中间体AB‑1经过还原得到中间体AB‑2，AB‑2酰化后得到中间体AB‑3，AB‑3经过取代反应得到目标产品替尼AB‑4。本发明以手性催化的方法高产率和高手性纯度的中间体A‑4、无溶剂一锅法高产率得到B‑3，高产率高纯度得到替尼AB‑4。本发明的反应条件也能应用于大量制备，适合工业化生产，因而具有较高的实用价值和社会经济效益。
• CRYSTALLINE FORM OF (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-DIFLUOROPHENYL)-PYRROLIDIN-1-YL)-PYRAZOLO[1,5-A]PYRIMIDIN-3-YL)-3-HYDROXYPYRROLIDINE-1-CARBOXAMIDE HYDROGEN SULFATE
  申请人：Array BioPharma, Inc.

  公开号：US20160137654A1

  公开（公告）日：2016-05-19

  A novel crystalline form of (S)—N-(5-((R)-2-(2,5-difluorophenyl)pyrrolidin-1-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl)-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxamide, pharmaceutical compositions containing said crystalline form and the use of said crystalline form in the treatment of pain, cancer, inflammation, neurodegenerative disease or Trypanosoma cruzi infection are disclosed. In some embodiments, the novel crystalline form comprises a stable polymorph of (S)—N-(5-((R)-2-(2,5-difluorophenyl)pyrrolidin-1-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl)-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxamide hydrogen sulfate. The present invention is further directed to a process for the preparation of the novel crystalline form.

  本发明涉及一种新的晶体形式，该晶体形式为(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基吡咯烷-1-甲酰胺，含有该晶体形式的药物组合物以及该晶体形式在治疗疼痛、癌症、炎症、神经退行性疾病或克氏锥虫感染中的用途。在一些实施例中，该新的晶体形式包括(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基吡咯烷-1-甲酰胺硫酸氢盐的稳定多形体。本发明还涉及一种制备该新晶体形式的方法。
• 取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶氨基酸衍生物及其 用途
  申请人：杭州华东医药集团新药研究院有限公司

  公开号：CN111138437B

  公开（公告）日：2021-03-05

  本发明公开了一种取代的吡唑并[1,5‑a]嘧啶氨基酸衍生物及其用途。该系列化合物保留了吡唑并[1,5‑a]嘧啶基团，并且引入具有亲水性基团羧基的人体必需氨基酸。本发明化合物不仅具有较强的Trk激酶抑制效果，而且具有安全性高、水溶性好等特点。